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噬菌体治疗一直是耐药菌治疗研究的大热门,细菌通过感染人体引发疾病,噬菌体可反过来感染细菌来治疗感染,这正是“以彼之道,还彼之身”。本次大会上共收录了53项和噬菌体疗法相关的研究海报或摘要,针对的耐药病原体包括耐药铜绿假单胞菌,耐碳青霉烯肠杆菌目细菌(CRE),耐甲氧西林金葡菌(MRSA),结核分枝杆菌等临床棘手的耐药病原体。其中最引人注目的报告来自使用噬菌体成功治疗耐药病原体的病例分享。
来自罗马第二大学的研究人员分享了意大利首个成功使用噬菌体治愈铜绿假单胞菌人工髋关节感染的病例报道1。患者是名62岁的女性,2016年髋关节置换后出现局部疼痛和水肿,后续被诊断为人工髋关节置换术后慢性假体周围感染,分离到的病原体是对环丙沙星、碳青霉烯均敏感的铜绿假单胞菌。从2016年起,患者接受了2次清创,1次一期髋关节置换(one-stage exchange)和多个疗程的抗菌药物治疗,均无法有效控制感染。2020年8月,患者接受了再次的清创手术,同时接受局部的噬菌体联合抗菌药物的鸡尾酒疗法(第一天给予噬菌体10ml q8h, 接下来2周5ml q8h)。所使用的噬菌体由格鲁吉亚Eliava研究所提供,这是目前国际上研究噬菌体最负盛名的机构之一。从病灶分离得到的铜绿假单胞菌提前送至Eliava研究所用于筛选合适的噬菌体。噬菌体在使用之前检测了其对病原体的有效性,确保局部使用后能感染和裂解病原体。患者治疗后感染很快得到控制,疼痛的症状消失。随后长达一年的随访未见感染复发的迹象。
德国柏林夏里特医院的研究人员分享了8例噬菌体治疗的病例,其中7例取得成功[2]。这些患者有些是难治性耐药菌的感染常规抗菌药物治疗无法控制,有些是无法耐受抗菌药物治疗(例如严重肾功能不全),还有些是无法有效控制感染源,最后通过同情治疗的方式接受了噬菌体治疗。噬菌体同样来自格鲁吉亚的Eliava研究所。所有的噬菌体在使用之前均确认了其对病原体的有效性(图2)。
表1:8例患者的临床转归
表2:两种噬菌体的不同活性
尽管噬菌体治疗目前仍存在诸多挑战,比如来自监管部门的挑战,缺乏随机对照临床试验证据,分离提纯和存储还存在困难,可利用的噬菌体库有限,细菌也会对噬菌体产生耐性等,但越来越多的成功案例不断涌现,噬菌体治疗耐药菌仍然是值得期待的方向。
02冉冉升起的新星——噬菌体裂解酶(Lysin)
噬菌体裂解细菌的最后一步,需要靠其产生的裂解酶(Lysin)可以识别肽聚糖上的受体,特异性破坏细菌的细胞壁,而不损伤正常细胞结构。
因为革兰阳性菌的肽聚糖层裸露在细胞膜外,比较容易成为Lysin的靶点,此前研究的Lysin主要是针对革兰阳性菌,比如金黄色葡萄球菌。Lysin具有非常优秀的抗菌特性,包括起效快,可以和传统抗菌药物产生协同作用,耐药选择性压力低以及和有效治疗生物膜相关感染[4]。Exebacase(CF-301)是一款针对金黄色葡萄球菌感染的Lysin,2019年开始了一项随机,双盲,安慰剂对照的3期临床研究,终点是单次给药Exebacase联合标准方案vs安慰剂联合标准方案对金黄色葡萄球菌血流感染(包括右侧心内膜炎)在14天的临床反应率。在2期临床研究中,Exebacase联合标准方案对MRSA感染的临床反应率显著高于标准方案(74.1% vs 31.3%, p=0.01)。另外仍有数个针对金黄色葡萄球菌的Lysin产品进入了临床1-2期的开发[5]。
本次会议中,CF-301的研究者公布了另一项针对铜绿假单胞菌的Lysin CF-370。革兰阴性菌的肽聚糖层处于外膜的保护下,常规的Lysin无法穿透外膜。CF-370是通过生物工程改造的Lysin以使其能到达肽聚糖层,这是首个具有革兰阴性菌抗菌活性的Lysin。研究者进行了一项体外诱导耐药的研究,1/8-1/16 MIC的CF-370可以有效抑制铜绿假单胞菌对妥布霉素,左氧氟沙星和美罗培南产生耐药[6]。
体外研究显示,对碳青霉烯、头孢菌素、喹诺酮、哌拉西林-他唑巴坦均耐药的XDR-铜绿假单胞菌(AR-769)对CF-370敏感。XDR-铜绿感染兔肺炎模型显示,CF-370单次给药联合阿米卡星可显著降低细菌负荷,而且呈现出剂量相关性[7]。
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总结
参考文献:【上下滑动查看更多】
1. N. Cesta, M. Pini, T. Mulas et al. First Italian case of successful personalized phage therapy in addition to antibiotic in the treatment of chronic hip prosthesis infection caused by Pseudomonas aeruginosa. 32nd ECCMID. 23/04/20222. P. Morovic, L. Ponce Benavente, T. Tkilaishvili, et al. Bacteriophage therapy: clinical experience in the management of eight patients with difficult-to-treat infections. 32nd ECCMID. 23/04/20223. K. Rosales, S. Nuñez, M. Piquet, et al. Isolation and characterisation of bacteriophages from hospital wastewater active against multidrug-resistant nosocomial Gram-negative pathogens. 32nd ECCMID. 23/04/20224. J. Oh, M. Warner, C. Cassino, R. Schuch. Lysin CF-370 suppresses in vitro resistance in Pseudomonas aeruginosa to meropenem, tobramycin and levofloxacin. 32nd ECCMID. 23/04/20225. Fowler, Vance G., et al. Exebacase for patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection and endocarditis. The Journal of clinical investigation 130.7 (2020): 3750-3760.6. Schuch, Raymond, Cara Cassino, and Xavier Vila-Farres. "Direct Lytic Agents: Novel, Rapidly Acting Potential Antimicrobial Treatment Modalities for Systemic Use in the Era of Rising Antibiotic Resistance." Frontiers in Microbiology (2022): 400.7. D. Lehoux, W. Abdelhady, A. Elsayed. In vivo efficacy of CF-370 alone and in addition to amikacin in the rabbit acute pneumonia model caused by an extensively drug-resistant (XDR) Pseudomonas aeruginosa, AR-769. 32nd ECCMID. 23/04/20228. D. Griffith, J. Roberts, S. Wallis, A phase I study of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of the beta-lactamase inhibitor QPX7728 following IV dosing in healthy adult subjects.32nd ECCMID. 23/04/20229. M. Castanheira, J. Lindley, Y. Edah.Activity of meropenem combined with the ß-lactamase inhibitor QPX7728 and comparator agents tested against challenging Gram-negative organisms. 32nd ECCMID. 23/04/202210. Sully, Erin K., and Bruce L. Geller. "Antisense antimicrobial therapeutics." Current opinion in microbiology 33 (2016): 47-55.11. C. Matias, M. Iubatti, I. Maicas Gabas. A precision antisense PNA-diaminobutanoic acid dendron conjugate with antimicrobial activity against multidrug-resistant E. coli in the murine peritonitis/sepsis model. 32nd ECCMID. 23/04/202212. Bradley, C. A. "First antisense drug is approved with fleeting success“. https://www.nature.com/articles/d42859-019-00080-6E. Breidenstein, T. Duffy, O. Abdulle, T. Avis. SMT-738, a novel small-molecule inhibitor of bacterial lipoprotein transport targeting Enterobacteriaceae. 32nd ECCMID. 23/04/2022
来源于湘雅 疾控,作者为李鹏程
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