耐药形式严峻，革兰阴性杆菌GNB感染抗生素疗程如何调整？

GNB感染领域正在面临缩短抗生素疗程的强烈趋势。

革兰阴性杆菌（GNB）感染在腹腔内感染（IAI）、血流感染（BSI）和医院获得性或呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP）中占很大比例，经常会发展成重症患者。在与抗菌素耐药性的斗争中，为避免不适当的过度使用抗菌素，需要采用限制抗生素使用的干预措施，包括避免过度使用广谱抗生素、过长的治疗疗程以及无指征使用抗菌素。

不必要地延长抗生素疗程不仅会促进抗生素耐药性的出现，还会延长住院时间，增加医疗成本和抗生素相关不良事件的风险。抗生素疗程过长可能给患者和整个群体带来不良影响，而不恰当缩短抗生素疗程可能增加治疗失败的风险。因此，需要确定正确的抗生素疗程。2020年，Jean-Francois Timsit等在Current Opinion in Infection Diseases上发表综述“Duration of antimicrobial therapy for Gram-negative infections”，集中讨论关于GNB感染短疗程抗生素治疗安全性的最新知识。

一、短疗程抗生素治疗的各种影响

1.对抗生素耐药性的影响

研究发现，缩短广谱抗菌药物暴露的疗程可有效防止耐药性的出现。Chastre等人2003年进行的8天VAP治疗与15天VAP治疗的对比试验已经发现，在15天治疗组的反复感染患者中，出现多重耐药菌的风险增加。最近，Ong等人的一项回顾性研究发现，在重症患者监测的呼吸道样本中，美罗培南暴露与铜绿假单胞菌株的美罗培南耐药性有关（与未暴露于美罗培南的患者相比，调整后的危险比为11.1）。Teshome等人在一项7118名重症患者的队列研究中发现，抗假单胞菌β-内酰胺类药物使用相关耐药性的出现，与增加每一天抗生素疗程有关，提示精准确定必要治疗疗程的重要性。

2.缩短疗程对临床疗效的影响

有一些试验旨在研究缩短抗生素疗程，同时保持良好的临床疗效。

（1）肺部感染

肠杆菌科VAP短期8天疗程的安全性主要基于Chastre等人2003年的随机试验。该试验确定了VAP 8天疗程在死亡率和复发率方面与长期治疗相比疗效一致。后来的研究和荟萃分析进一步证实了短期疗程的非劣效性，因此，美国和欧洲的相关指南均建议对肠杆菌科VAP进行为期8天的治疗。

非发酵GNB-VAP的疗程仍然是一个有争论的问题。在Chastre等人的试验中，虽然机械通气时间和28天死亡率在8天和15天疗程组之间没有差异，但8天短疗程中非发酵GNB-VAP亚组有更高的感染复发率，因此美国指南建议非发酵GNB-VAP的疗程应为15天。有荟萃分析证实，在非发酵GNB亚组中，短期疗程无死亡率差异，其他研究提供了额外的数据支持非发酵GNB-VAP短期抗生素疗程的安全性。ProVAP研究主要涉及非发酵GNB-VAP，抗生素停药组和对照组之间的复发率和死亡率无差异。

在一项关于铜绿假单胞菌VAP的回顾性队列研究中，抗生素疗程与治疗失败风险较高无关。正在进行的iDIAPASON试验，希望填补专门用于非发酵GNB-VAP的随机对照试验的空缺，旨在招募600名铜绿假单胞菌VAP患者，以ICU住院期间90天死亡率和铜绿假单胞菌VAP复发率（90天内）相结合作为主要研究终点，评估8天和15天抗生素疗程的非劣效性。

进一步缩短VAP抗生素疗程至8天以内，是少数正在进行的随机试验的研究目的。REGARD-VAP试验正在招募疑似VAP的ICU患者，以评估5-7天抗生素治疗与长期治疗（至少8天）相比的非劣效性。DATE试验（早期VAP抗生素治疗的疗程）正在比较研究ICU手术后患者早期VAP的4天和8天疗程。

替代固定抗生素疗程策略的是使用基于临床标准和/或生物标志物停用抗生素的可调整疗程策略。降钙素原（PCT）是ICU患者停用抗生素最广泛研究的生物标志物，被发现可有效减少ICU中的抗生素暴露。最近一项关于VAP的研究证实，PCT指导的抗生素停药算法与VAP中较短的抗生素疗程相关（平均疗程为8天，对照组9.5天），然而，研究中的干预并未减少抗生素疗程到8天以内。

（2）腹腔感染

一些简单的腹腔内感染，如果做到充分的感染源控制，术后可以不使用任何抗生素治疗。无并发症的急性胆囊炎和阑尾炎的随机试验显示，手术有效控制感染源后立即停用抗生素是安全的。

2018年的东京指南建议，在急性胆管炎感染源控制后进行抗生素治疗，推荐疗程为4-7天。然而，在最近的一项回顾性研究中，与较长时间的治疗（4天或更短，中位疗程7天）相比，非常短的治疗（3天或更短，中位疗程1.5天）与较高的失败风险无关。不过，还需要随机试验来确定急性胆管炎的抗生素疗程是否可以进一步缩短，甚至评估在胆道引流后立即停止抗生素治疗是否可行。

对于感染源控制充分的复杂IAI，抗生素疗程目前建议为4-7天，数据主要基于STOP-IT随机对照试验。该试验显示，与更长治疗时间相比，4天治疗的失败风险没有增加。DURAPOP试验为术后腹膜炎的重症病人短期治疗迈出了一步，该试验显示8天和15天抗生素疗程无差异，尽管这一结论因8天疗程组有更多的经皮引流而降低了力度。事实上，在最近的回顾性研究中，实际的抗生素疗程似乎仍然较长，这可能仅仅反映了临床实践的变化缓慢。

（3）血流感染

支持短期治疗革兰阴性菌感染的证据在菌血症患者亚组中较弱，这些患者通常在研究特定感染部位的治疗疗程试验中被排除。除了缺乏关于原发性血流感染的证据之外，由于有关GNB菌血症的数据有限，抗生素治疗通常会延长到14天或更长时间。

回顾性队列研究带来了相互矛盾的结果。2017年和2018年的三项倾向评分匹配的肠杆菌科血流感染回顾性队列研究比较了短期和长期抗生素疗程。在这些研究中，短期和长期之间的临界值设定为9-10天。Nelson等人的研究发现，短期治疗相关的90天治疗失败率较高（定义为死亡或复发感染），而Chotiprasitsakul等人和Sousa等人的研究显示，短期和长期抗生素疗程在死亡率或复发方面没有显著差异。关于非发酵GNB，类似设计的铜绿假单胞菌BSI研究显示，30天内死亡率或感染复发率无统计学差异，短疗程组（7-11天，中位数9天）治疗失败率为14%，而长疗程组为13%（12-21天，中位数16天）。

Yahav等人最近发表了一项涉及604名患者的多中心非劣效性随机对照试验，结果支持无并发症GNB菌血症可使用7天短期治疗。在抗生素治疗的第7天，早期临床结果有改善的住院患者被随机分配接受7天或14天治疗。从90天全因死亡率、复发、并发症、再入院或延长住院时间等主要研究结果看，短期治疗不劣于长期治疗。两组住院时间相似，然而在短期组中，患者恢复到随机化时间点状态的中位时间缩短了1周（长期组为3周）。在Yahav的试验中，这两种患者的数量都不大，对于产生的重症患者和非发酵GNB菌血症的研究结果还需要做谨慎的解释。

计划于2022年结束的BALANCE试验（根据临床有效性实际需要的菌血症抗生素疗程）将提供关于GNB菌血症短期抗生素治疗安全性的进一步数据，以及是否可以扩展到重症患者。BALANCE招募3600名革兰阴性或革兰阳性菌血症患者（金黄色葡萄球菌和路邓葡萄球菌除外），随机接受7天或14天抗生素疗程，并将90天生存率作为主要结果，非劣效性边际设定为+4%。次要结果包括医院和ICU死亡率和住院时间、复发率、无抗生素天数、艰难梭菌感染、抗生素过敏、不良事件和耐药菌的出现。大样本量的BALANCE研究有望产生关于非发酵杆菌BSI和非泌尿系BSI亚组的关键见解。

二、倾向于可调整的抗生素疗程？

对于一些患者来说，缩短的抗生素疗程可能很好，而另一些患者将从更长的抗生素疗程中受益。PIRATE研究小组进行了床旁的、基于信息学的随机对照试验，以减少革兰阴性菌血症中抗生素的过度使用。试验原则是根据临床和生物学变量的早期演变，来个体化抗生素疗程，以便安全地缩短早期有改善迹象的患者的抗生素暴露。

von Dach等人的试验将504例GNB菌血症患者随机分为三组：“固定长”抗生素疗程14天，“固定短”抗生素疗程7天，“个体化指导”抗生素疗程（个体化指导是基于临床参数和CRP水平的停药算法）。尽管所有组的临床失败率都很低，但7天治疗和CRP指导治疗在临床失败率方面并不劣于14天治疗。

个体化抗生素疗程可能是减少整体抗生素使用的一种方式，同时不会影响个体化治疗的安全性。今后还需要进行研究以评估新治疗停药算法的安全性，以及缩短中位抗生素疗程和全球抗生素的消耗。

三、什么时候不使用短疗程抗生素治疗？

一些情况需要额外注意抗生素疗程的选择。

1.缺乏足够的感染源控制时

当考虑使用短期抗生素疗程时，感染源控制是非常重要的，特别是对于IAI和导管相关的BSI。因此，在考虑短期抗生素治疗之前应该优先考虑做好感染源控制。特别是对于IAI，与外科医生的全面合作有助于缩短治疗时间。

2.免疫缺陷

抗生素治疗疗程的研究通常排除免疫功能低下的患者，因为先天性和适应性免疫系统对于感染恢复至关重要，免疫缺陷会干扰GNB感染的临床结果。然而，Fabre等人的回顾性研究包括大多数免疫功能低下的铜绿假单胞菌BSI患者（65%），短期和长期治疗组之间无统计学差异，尽管短期治疗中抗生素疗程已经相当长（7-11天，中位疗程9天）。并且，尽管需要有关免疫功能低下患者抗生素疗程的数据，但每种免疫缺陷（中性粒细胞减少，HIV感染，抗体缺乏等）的特异性很多，很难建立同质患者群体来进行研究。

3.多重耐药/广泛耐药革兰阴性菌的疗程

对于多重耐药/广泛耐药（MDR/XDR）GNB，是否有理由延长抗生素治疗时间？目前缺乏专门针对耐药性GNB的治疗疗程的研究。在Yahav等人的研究中，MDR-GNB-BSI患者亚组有109例患者，包括105例产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌，观察到短期治疗组58例中39例治疗失败（67.2%），长期治疗组51例中34例治疗失败（66.7%），这些患者似乎没有从更长的疗程中受益。与碳青霉烯敏感的肠杆菌科（CSE）相比，碳青霉烯耐药的肠杆菌科（CRE）感染与更高的死亡率相关。在XDR-GNB感染部位中，有限的抗生素杀菌活性以及抗生素的组织浓度都可能引起治疗疗程的延长。尽管许多研究集中在针对CRE的抗生素方案的选择上，但治疗疗程的问题尚未在研究中得到解决。

结论：

GNB感染领域正在面临缩短抗生素疗程的强烈趋势。最近的进展发现，包括无并发症的肠杆菌科BSI，7天疗程是安全的，而关于非发酵GNB BSI的数据较少。一种有前途的创新方法是基于治疗中停药算法的个体化治疗疗程，可以允许进一步缩短部分患者的治疗疗程。然而，对于短期抗生素疗程，有一些情况必须谨慎处理，以确保其安全性，包括患者免疫缺陷，感染耐药GNB和不充分的感染源控制。

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来源医学界，作者北京积水潭医院重症医学科王郝

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