脓毒性休克血管活性药物应用——越早越好

1.前言

升压药物管理是脓毒性休克血流动力学管理的基石，可通过增加全身血管阻力和改善器官灌注来逆转低血压。2021SSC指南建议初始目标平均动脉压（MAP）为65mmHg，并将去甲肾上腺素（norepinephrine）作为一线升压药，血管加压素（也称为精氨酸加压素和抗利尿激素）作为二线升压药。本文基于目前的研究证据，试图解决什么时候开始血管升压治疗，从而可能获得最佳的患者预后。

2.低血压和不良临床预后

    早期开始使用去甲肾上腺素的好处

MAP持续低于65mmHg这一阈值的时间是死亡率的有力预测指标，阈值下血压持续时间每增加2小时，都会导致死亡率进一步增加。应立即采取行动纠正低血压，早期给予一线升压药物，即去甲肾上腺素，与较好的患者预后相关，即越短的低血压持续时间，越高生存率。SSC 1h bundle建议在液体复苏后1h内如果单纯的液体复苏不足以达到目标MAP，必须开始使用去甲肾上腺素。这样不仅可以防止长时间的低血压，还可以防止有害的液体过载。

3.二线升压药血管加压素

    when and why?

如果MAP难以维持，抗利尿激素是唯一推荐的二线升压药，而不是增加去甲肾上腺素剂量或使用任何其他药物。提示这类休克是茶酚胺难治性感染性休克，由于α1肾上腺素能受体下调或解耦联，血管对儿茶酚胺的反应性受损（Jentzer JC, Hollenberg SM. Vasopressor and Inotrope Therapy in Cardiac Critical Care. J Intensive Care Med. 2021 Aug;36(8):843-856. doi: 10.1177/0885066620917630.）。去甲肾上腺素输注量为0.25~ 0.5 μg/kg/min，且MAP仍然无法达标，可以在去甲肾上腺素中加入抗加压素，以达到目标MAP并防止长时间的低血压。

除了提高MAP，抗利尿激素还具有保留儿茶酚胺的作用，可减少去甲肾上腺素剂量，同时保持目标MAP。这种具有互补作用机制的中等剂量多种血管升压药物的早期组合可能避免与高剂量单一药物相关的毒性。

在一项回顾性、多中心的观察性研究中，较高的去甲肾上腺素等效剂量和抗利尿激素起始时较高的乳酸浓度均与脓毒性休克患者住院高死亡率相关。抗利尿激素开始使用时，较低的去甲肾上腺素等效剂量和较低的乳酸浓度，死亡率更低。

去甲肾上腺素当量剂量为10μg/min或乳酸浓度低于2.3mmol/L时启动抗利尿激素，与延迟启动等效剂量的血管加压素（去甲肾上腺素当量剂量为25μg/min或乳酸浓度超过3.9mmol/L）相比，更早联用死亡率是低的。

加压素起始时去甲肾上腺素当量剂量每增加10μg/min，住院死亡率就会增加20.7%，而加压素起始时乳酸浓度每增加1mmol/L，住院死亡率就会增加18.4%。这些结论证实了VASST研究中类似的观察结果，在VASST研究中，亚组分析显示，在较低的去甲肾上腺素剂量和乳酸水平下使用抗利尿激素可以降低死亡率。

回顾性观察数据也显示，当机体在较低的乳酸浓度和较高的动脉pH水平时，对抗利尿激素反应性更好。抗利尿激素反应与住院生存率的增加和患者整体预后的改善相关，如MAP升高和儿茶酚胺需求降低，进一步支持了抗利尿激素需早期应用。

VASST研究的事后分析显示，对于有肾衰竭风险的患者（根据RIFLE标准，血清肌酐为1.5倍），在去肾上腺素0.26±0.27μg/kg/min时联合使用加压素，肾脏替代治疗（RRT）风险显著降低了55%，并防止肾衰竭的进展。

一项对13项随机对照试验（1462例患者）的系统评价表明，与儿茶酚胺类升压药相比，儿茶酚胺类血管加压药中添加精氨酸加压素可显著降低房颤风险（RR, 0.77）（McIntyre et al. 2018）。这可能与精氨酸加压素减少了儿茶酚胺类升压药提供的肾上腺素能刺激副作用有关。此外，实验研究表明儿茶酚胺可收缩肺动脉，而抗利尿激素则不能，这也支持抗利尿激素在肺动脉高压患者中的应用。

4.为什么是血管加压素？

血管加压素是下丘脑产生的内源性肽激素，由垂体后叶储存和释放。与儿茶酚胺通过激活α1受体实现血管收缩不同，血管加压素通过激活血管平滑肌上的V1受体来增加血压。这种替代作用模式可导致儿茶酚胺难治性败血症休克患者血压升高和儿茶酚胺剂量降低。

此外，在感染性休克早期，大多数患者的血清血管加压素水平会升高以逆转低血压，但随着休克持续，24小时后会下降，导致下丘脑-垂体中抗利尿激素储存的消耗，导致“相对抗利尿激素缺乏”。这进一步支持了脓毒性休克早期应用外源性血管加压素。

抗利尿激素的剂量范围为0.01IU/min-0.03IU/min，可根据患者血压动态和需求调整剂量。由于其半衰期长达20min，高度可控，一旦输注停止，升压作用可以迅速停止。

VASST研究还表明，当以0.03IU/min剂量给药时，抗利尿激素与去甲肾上腺素一样安全，不良事件水平相似，有发生指端末梢缺血的趋势（0.5%去甲肾上腺素vs 2%抗利尿激素，p=0.11）。

SSC指南不建议使用特利加压素，这是一种抗利尿激素类似物前体药物，半衰期约为6h，因为相关的严重不良事件发生率较高。6h的半衰期也使得在发生不良事件时快速降级或快速停止变得不切实际。

5.结论

脓毒性休克早期开始使用血管升压药物与延迟使用相比有更好的预后。应将MAP对液体的反应性作为启动一线升压药去甲肾上腺素的指征，而更具体的参数如：MAP不足、儿茶酚胺剂量高、乳酸水平、动脉pH和血清肌酐应指导血管加压素作为二线升压药早期应用的参考指标。

云 注

对于血管加压素类药物，国内在使用的包括：垂体后叶素、特利加压素、去氨加压素，而独没有精氨酸血管加压素（vasopressin）。它有很多个名字：antidiuretic hormone （ADH）, arginine vasopressin （AVP） or argipressin，由下丘脑神经元的AVP基因表达合成的肽类激素。精氨酸加压素具有更短的消除半衰期（约20min），而合成的非精氨酸加压素具有更长的消除半衰期（许多小时）。此外，精氨酸加压素作用于V1a、V1b和V2受体，从而导致肺中eGFR升高和血管阻力降低。

去氨加压素是人体vasopressin的类似物，人工合成，它能限制尿液中排出的水分。它可以通过鼻腔、静脉、口服或舌下给药。去氨加压素的主要用途包括尿床、夜尿、凝血障碍和尿崩症。去氨加压素的功能是保水（water saver）；精氨酸血管加压素和特利加压素的作用主要是收缩血管。垂体后叶素是由猪、牛、羊等动物的脑神经垂体中提取的水溶性成分，内含有催产素和加压素（即血管加压素或抗利尿激素），两者都是由一个六肽环和三肽侧链组成的九肽，区别在于第3与第8位的氨基酸残基不同。

ADH的药理学

END

翻译：傅小云    编辑：吴春兰    审核：傅小云

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