重症患者G-菌感染，β-内酰胺类药物最佳治疗方案

针对ICU患者抗菌药物代谢特点，近日，Kelly L. Maguigan等在杂志Antibiotics发表综述文章“Beta-Lactams Dosing in Critically Ill Patients with Gram-Negative bacterial Infections: A PK/PD Approach”，文章根据欧洲抗菌药物敏感性检测委员会（EUCAST）制定的药敏折点，来确定肠杆菌和铜绿假单胞菌最佳的β-内酰胺类抗菌药物治疗方案。

该综述全面检索PubMed、Medline数据库，评估多种β-内酰胺类抗菌药物的剂量问题，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类，检索详细内容如下：

青霉素类

1哌拉西林/他唑巴坦

在美国，哌拉西林/他唑巴坦是唯一可用的具有抗铜绿假单胞菌活性的青霉素类抗菌药物。尽管说明书推荐标准剂量间歇给药，但对重症患者而言，当最低抑菌浓度（MIC）为16mg/L时，4.5g q6h的给药策略很难达到充分有效的抗菌药物暴露目标。

哌拉西林/他唑巴坦延长输注时间有可能打破间歇给药策略的限制。已有研究证实，延长输注时间可以达到100%药物浓度时间高于MIC（100%fT>MIC），实现30天存活率、临床治愈率等预后指标的改善。但是，对于重症患者而言，延长输注时间仍然无法达到推荐的药动学/药效学（PK/PD）目标。

哌拉西林/他唑巴坦持续输注对于重症患者肾脏清除增强或者感染MIC值较高的病原菌可能更具优势。

为了验证这个结论，研究人员检索到以下研究：

Robert等评估了16例肾功能正常的重症患者在首剂和稳态状态下的药代动力学状态，一组患者每天接受16g以间歇、分次给药的哌拉西林/他唑巴坦，另一组患者在给予4g的负荷初始剂量后，第一天和第二天分别持续输注8g和12g的哌拉西林/他唑巴坦。初始负荷量期间采集5份血液标本，负荷量后采集12份标本，第二天采集10份稳态血液标本。

同时，在群体模型中模拟间歇、延长输注时间和持续输注给药策略。研究结果显示，以MIC 0.25mg/L为标准，对于4g负荷量，按照q6h，q8h的给药策略，目标达成率（PTA）（定义为游离哌拉西林浓度大于MIC的时间超过50%的给药间歇）仅为79%和59%。然而，以4mg/L和8mg/L的MIC为标准，12g和16g持续给药策略能够实现100%的PTA；当MIC为16mg/L时，只有16g持续输注策略能达到66%的PTA。这表明对于耐药性强的病原菌需要更高的药物剂量。

接下来检索到的两项研究纳入了脓毒症或感染性休克早期的患者，这些患者存在肾功能损伤，但不需要肾替代治疗。

Obrink-Hansen等评估了15例感染性休克患者采用哌拉西林4g q8h，3分钟内给药，在第三剂给药后采集8份血标本，建立药代学模型评估经验性剂量。研究者以铜绿假单胞菌的MIC为目标（16mg/L），PK/PD目标为50%fT>4MIC和100%fT>MIC。

研究结果显示， 血清肌酐升高与哌拉西林清除降低密切相关（P=0.005），肾功能损伤的患者更可能实现预期的PK/PD目标。然而，以MIC 16mg/L为目标时，即使血清肌酐为250μmol/L，标准间歇给药（4g q8h）无法达到PTA>90%，只有每天16g持续输注策略能达到该目标。而以MIC 8mg/L为标准时，每天12g和16g持续输注策略能达到100%fT>MIC和50%fT>4MIC。

Sukarnjanaset对48例脓毒症早期合并不同严重程度肾损伤重症患者的研究也发现类似结论。低的肌酐清除率（CrCL）和平均动脉压（MAP）与哌拉西林清除率降低密切相关。对于MIC为16mg/L的病原菌，CrCL大于60ml/min的患者采用标准间歇给药策略不能达到90%fT>MIC，而4g输注时间大于2小时、q6h的给药策略可达到该目标。

Dhaese及其同事评估110例不需要肾脏替代和体外膜氧合支持的外科ICU患者，以确定持续输注哌拉西林的最佳剂量。患者首先接受4g的负荷量，然后接受持续输注给药策略，剂量根据CrCL计算：

<15ml/min 8g/天；

15-29ml/min 12g/天；

30-129ml/min 16g/天；

130-199ml/min 20g/天。

以100%fT>4MIC为目标，目标达成率（TA）>95%被定义为成功剂量。当MIC=8mg/L时，对于CrCL>60ml/min的患者以12g/天持续输注给药可达到100%TA。然而，当以MIC 16mg/L为标准时，当患者CrCL超过90ml/min时，每日24g持续输注给药也无法达到100%TA，这表明对于肾脏清除增强的患者，需要考虑改变抗菌药物治疗方案。

所以，与间歇给药相比，持续输注哌拉西林/他唑巴坦，可以拥有更高的目标达成率。他唑巴坦的目标水平依赖β-内酰胺酶的表达，对于表达高水平β-内酰胺酶的菌株，目标达成（TA）定义为游离他唑巴坦浓度在85%的给药间歇内大于2mg/L。依据18例重症患者建立的模型表明，每日16/2g哌拉西林/他唑巴坦持续输注可以实现他唑巴坦目标达成率超过75%。并且，每日16/2g哌拉西林/他唑巴坦持续输注方案可以在肺泡内产生足够药物浓度，而每日12/1.5g哌拉西林/他唑巴坦持续输注给药的目标达成率稍低。

头孢菌素类

1

头孢吡肟

关于头孢吡肟的早期研究表明，持续输注或更频繁的给药有助于重症患者实现最佳TA。Tam等针对不同人群（健康人、肾功能不全患者、肝功能不全患者、囊性纤维化患者）、不同CrCL（60、90和120ml/min），通过人群PK模型模拟不同头孢吡肟给药方案，PK/PD目标选择为83%fT>4.3倍MIC。研究结果显示，当MIC目标为4mg/L时（CrCL为60ml/min），头孢吡肟2g q12h（6小时输注）、2g q8h（30分钟输注）和4g持续输注均达到超过80%的目标完成率。而且，当MIC目标为4mg/L（CrCL为任意数值）和MIC目标为8mg/L（CrCL为60ml/min）时，4g头孢吡肟持续输注也可以达到良好的目标完成率。当MIC明显增高或CrCL显著增加时，目标完成率显著下降。

Roos等通过13例ICU患者的数据建立头孢吡肟人群药代学模型，每位患者在第一剂给药后和稳态浓度下（3-6天）两种情况下采集12份血液标本。以65%fT>MIC为目标，2g q8h和1g q4h间歇给药在MIC为4mg/L时达到80%以上TA，但当MIC增加时TA降低。相反，在0.5g负荷量下，2-6g、4-6g和6g持续输注给药可以在MIC分别为4mg/L，8mg/L和16mg/L时均达到良好TA。

另有研究根据26例ICU内呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的头孢吡肟浓度建立药代学模型，并且在另外6例患者中得到证实。作者模拟头孢吡肟1-2g每8-12小时给药一次，并且分30分钟和3小时给药，采用从10-120ml/min的CrCL调整，并以50%fT>MIC为PK/PD目标。研究发现，所有给药方案在CrCL低于50ml/min并且MIC≤8mg/L时，目标达成率均高于80%。当CrCL增高时，2g q8h方案在MIC为4mg/L和8mg/L时能达到最佳的TA，并且3小时持续输注优于30分钟输注方案。

近期，一项包含266例ICU患者的头孢吡肟PK模型模拟不同的给药方案，评估100%fT>MIC和100%fT>4MIC的目标达成率。对于100%fT>MIC目标、MIC分别为4mg/L和8mg/L时，2g q6h或q8h给药方案在CrCL低于90ml/min时需采用延长输注给药。当CrCL升高（超过90ml/min）或MIC为16mg/L时，需要4g负荷量，然后7-8g持续输注给药。对于100%fT>4MIC目标，只有7-8g持续输注方案才能在MIC 4mg/L时达到80%TA，MIC为8mg/L时则无法达成。

在两项包含神经重症患者的研究中，头孢吡肟在持续输注或q8h给药时，与q12h给药方案相比，无论MIC 4mg/L还是8mg/L，在血浆和脑脊液中均能达到较好的TA。并且，持续给药方案的患者治疗周期更短。研究同时也发现，头孢吡肟4g持续输注方案与间歇输注相比，对肺泡具有更好的穿透性，达到更好的药物肺泡上皮衬液浓度。

2头孢他啶

Georges及同事通过49例ICU患者数据建立头孢他啶人群PK模型，并以23例患者进行验证。研究发现，头孢他啶清除率与肾小球滤过率（eGFR）、中心分布容积和感染部位的外周分布容积密切相关。通过模拟间歇和持续给药方案，作者发现即使以100%fT>5×MIC为PK/PD目标时，6g头孢他啶持续输注能达到更好的TA，但CrCL较高的患者需要更高的药物剂量。

一项回顾性研究调查了92例ICU患者头孢他啶持续输注方案的药代学特点，药物剂量从每天1g到6g，平均CrCL为94ml/L（范围14-258ml/min）。所有患者的头孢他啶平均浓度为46.9ml/min，确诊感染的51例患者中，有84%患者达成100%fT>5×MIC目标完成率，未发现相关不良反应的报道。

3头孢他啶/阿维巴坦

Stein等评估了10例ICU患者头孢他啶/阿维巴坦的药代学特点。分别在患者接受多剂抗菌药物后的2、4、6、8小时采集血浆标本。在MIC高达16mg/L时，采用2.5g q8h持续2小时输注方案，头孢他啶50%fT>MIC和阿维巴坦50%fT>1mg/L 的目标达成率超过90%。该方案在不同人群的PK模型和临床3期数据等不同的适应症情况下，均表现出较高的目标达成率。对于严重腹腔内感染的患者，头孢他啶持续输注与间歇给药相比，无论血浆还是腹腔内液均表现出较高的目标达成率（100%fT>4MIC分别为90%和44%）。同样，持续输注方案时，头孢他啶肺泡上皮衬液浓度更高，目标达成率也更高。

4头孢曲松

在探讨患者游离头孢曲松药代学特点的研究中，头孢曲松2g每天持续输注方案在MIC为2mg/L时能达到100%fT>MIC的目标完成率，2g q12h方案达成50%fT>MIC。在该PK模型中，CrCL与游离头孢曲松的清除密切相关，影响目标达成率。研究发现，肾脏清除增强增加了接受头孢曲松治疗患者未能达到理想PK/PD目标的可能性，对于CrCL>200ml/min的患者，可能需要2g q12h的头孢曲松给药方案以达到理想的目标完成率。

根据细菌性脑膜炎患者血浆和脑脊液标本建立PK模型时发现，基于患者估计的eGFR和体重，以目标头孢曲松血浆浓度20-100mg/L制定每日两次的给药方案，每日给药量为20-160mg/kg/d不等，eGFR 15-155ml/min/1.73m²不等。研究发现，接受大剂量头孢曲松的患者每日中位剂量为6.5g（范围4-9g），中位药物浓度97.5mg/kg（范围77-131mg/kg），脑脊液中位浓度为13.3mg/L（范围0.9-91.2mg/L）。

5头孢噻嗪/他唑巴坦

Sime等通过重症患者游离头孢噻嗪/他唑巴坦浓度建立人群PK模型，该研究前瞻性入组12例患者，发现药物的清除与尿液CrCL相关、表观分布容积（Vd）与体重相关。该研究通过模拟不同CrCL情况下不同的给药方案，分别以头孢噻嗪目标达成率40%、60%和100%fT>MIC和他唑巴坦20%fT>1mg/L为目标。结果发现，在CrCL≤140ml/min/1.73m²时，1.5g q8h足够达到较好的目标达成率。然而，当MIC升高或患者肾脏清除增强时，则需要1.5g负荷量，之后4.5g持续输注给药。

另外一项前瞻性研究评估了头孢噻嗪/他唑巴坦在不同的PK/PD目标和MIC值时，通过间歇给药、延长给药时间和持续给药方案的目标达成率。当MIC高达16mg/L时，对于100%fT>MIC的PK/PD目标，2g q8h输注4小时或持续输注可达到较好的TA。然而，对于100%fT>4MIC目标，在MIC为8mg/L时，只有6g持续输注给药能达到90%以上目标达成率。

有研究对头孢噻嗪/他唑巴坦的脑脊液穿透性也进行了相关评估。这项研究发现，3g q8h给药和9g持续输注给药方案的脑脊液目标达成率均较低，其中接受3g q8h药物治疗患者的肺泡穿透率甚至只有50%左右，并且因肾功能各异而有所变化。在给药间期内，头孢噻嗪/他唑巴坦的平均浓度分别在4mg/L和1mg/L以上。

碳青霉烯类

1美罗培南

既往研究发现，与非重症患者相比，ICU患者使用美罗培南，尤其对于MIC为4mg/L或8mg/L的菌株，通常需要延长输注时间降低重症患者死亡率、提高临床治愈率。早期的PK模型证实，对于肾功能正常的患者，美罗培南通常需要采用延长输注时间甚至是持续输注的方式来达到累积分数效应（CFR）和较高的血浆浓度。

Roberts等收集10例肾功能正常的重症脓毒症患者，采集15个第一天和9个第2-5天稳态浓度建立药代学模型。目标达成度（PTA）定义为40%fT>MIC且CFR为100%剂量时认为方案成功。研究者发现，美罗培南的清除依赖肾功能，对于MIC值高的菌株很难达到PK/PD目标，对于MIC值为8mg/L的铜绿假单胞菌感染，采用每天3g或6g持续输注给药，或者2g q8h方案每次4小时的延长输注给药可以分别达到100%和96.9%的CFR。

Minichmayr等采集195例重症患者的稳态血标本，对不同程度肾功能损伤的重症患者建立了美罗培南持续输注的剂量列线图。患者分别接受0.5-6g/L的美罗培南，所有采集的浓度均超过2mg/L。此外，99.8%和90.3%患者的血药浓度分别超过4mg/L和8mg/L。开发的列线图使用Cockcroft-Gault公式和所需的目标浓度来估计所需的每日剂量，为了达到16 mg/L的目标浓度，可使用以下公式估算每日剂量：0.0378×CrCL+1.07。

为实现肺泡上皮衬液浓度50%fT>MIC，需要增加美罗培南每日总量。Benitez-Cano等监测持续输注美罗培南的肺泡上皮衬液浓度，他们发现，2g负荷剂量，随后以3g每天持续输注给药，对于MIC小于2mg/L的病原菌能够达到理想PTA。但对于MIC高达2mg/L的病原菌而言，想达到PTA超过90%需要6g/d美罗培南持续输注。因此，对于严重肺部感染的患者，有必要给予更大剂量的美罗培南进行持续输注。

2亚胺培南

亚胺培南通常与肾脱氢酶抑制剂西司他丁联合使用进行抗感染治疗。IMPACT研究采用亚胺培南30分钟内输注、q8h的给药方案，评估了51名VAP的ICU患者在第4剂给药前后6个稳态浓度样本，建立人群模型评估给药策略。PTA定义为40%药物浓度时间高于MIC（40%fT>MIC）。

研究发现，在MIC为2mg/L情况下，99.1%采用0.75g q6h给药方案和99.4%采用1g q6h给药方案的模拟患者均达到PTA。在MIC为4mg/L时，PTA明显降低，分别为33%和45%，但高于同等药物剂量q8h间隔给药方案（分别为14%和21%）。

Chen等通过247例ICU患者的580份血浆，检测亚胺培南浓度水平的分析也得出类似结果，并建立了人群药代学模型。当MIC分别为2mg/L和4mg/L时，0.75g q6h的给药方案在99.5%和96.5%的模拟人群能达到40%fT>MIC的治疗目标，90.8%和67.8%的患者达到70%fT>MIC。作者建议，对于耐药性强的病原菌可以用到1g q6h方案。

此外，Jaruratanasirikul等对50例不同eGFR的ICU患者的亚胺培南治疗方案目标达成率进行研究：

• 对于eGFR为60-120ml/min的患者，目标为75%fT>MIC时，需要4小时持续输注给药以达到90%PTA，MIC为2mg/L时需要0.5g q6h给药，MIC为4mg/L则需要1g q6h方案给药。
• 对于eGFR为30-59ml/min的患者，在MIC为2mg/L时，0.5g q8h方案4小时内输注或0.5g q6h方案1小时内输注给药能达到至少90%PTA；在MIC为4mg/L时，则需要1g q6h方案1小时输注或1g q8h方案1小时输注方案给药。
• 对于eGFR为15-29.9ml/min的患者，在MIC为2mg/L时，需要0.5g q8h方案（1小时或4小时持续输注给药），而在MIC为4mg/L时，则需要0.5g q6h方案给药（1小时或4小时持续输注）。

3多利培南

Robert等进行了第一项评估多利培南PK/PD参数的研究，他们研究了31例重症院内获得性肺炎的患者，分别接受250mg或500mg多利培南，采用30min、1小时或4小时输注方案，采集稳态状态和给药间歇的5-6份样本进行检测，评估目标为40% fT>MIC和90%fT>MIC。研究发现，对于MIC小于2mg/L的病原菌，在患者CrCL 100ml/min时，500mg q8h方案1小时或4小时输注给药能达到预期的PK/PD目标。对于肾脏清除增强的患者（CrCL150ml/min），输注时间应该延长到4小时给药。

Jaruratanasirikul及其同事发现，达到40%fT>MIC和80%fT>MIC需要更大的药物剂量，并且1g q8h方案1小时和4小时给药，40%fT>MIC的目标达成率分别为93%和98%，2g q8h方案4小时持续输注是唯一能达到80%fT>MIC、实现90%以上PTA的方案。当然，与1小时输注相比，4小时输注给药也可以达到更高的肺泡上皮衬液浓度。

4厄他培南

厄他培南没有抗铜绿假单胞菌活性，但能用于治疗肠杆菌感染。对于接受每天标准剂量1g的VAP患者，血浆和肺泡上皮衬液均可检测到高于MIC90的足够浓度。然而，目前很少研究ICU患者的PK模型。

Burkhardt等对17例接受1g q24h厄他培南治疗的重症VAP患者采集游离药物浓度，建立PK模型。与健康对照组相比，这些入组患者的Vd增加、清除增加，因此药物峰浓度降低、浓度时间曲线下面积减少。在该模型中，6小时给药间歇的血浆浓度为2mg/L，这可能与这组人群的血清白蛋白水平较低相关。因此，研究者建议，对于低蛋白血症的重症患者，给药间歇应该缩短或者改成持续输注给药。然而，目前对于厄他培南持续输注稳定性缺乏研究数据。

Liebchen等在6例低蛋白血症的患者中得出了具有争议的结论，厄他培南标准给药方案下，100%给药间歇的药物浓度超过0.25mg/L，72%给药间歇的药物浓度超过2mg/L，这些结果还需要近一步研究加以证实。

单酰胺环类

氨曲南是一种单酰胺环类抗菌药物，常常被用于免疫球蛋白E介导的过敏史患者所引起的需氧革兰阴性菌感染的经验性治疗。此外，氨曲南对于治疗耐药的革兰阴性菌，如产金属β-内酰胺酶肠杆菌起到越来越重要的作用。对于肾功能正常的ICU患者，氨曲南的推荐剂量为2g q6-8h，但当CrCL在10-30ml/min/1.73m²时给药剂量应减半，CrCL小于10ml/min/1.73m²时给药剂量应减到1/4。

Cornwell等评估了30例重症外科ICU患者氨曲南的药代学特点，给药方案为2g q6h，30分钟输注给药，分别收集谷浓度和给药后30min、2.5h和5h的血药浓度。目标药物浓度为≥8mg/L，但未报道分离病原菌的MIC值。纳入患者主要为年轻男性肺部感染或腹腔感染成人患者，尽管观察到患者的Vd为0.35L/kg，明显高于健康志愿者的0.18L/kg，但研究发现，68%患者在整个给药间期血药浓度≥8mg/L，89%患者的氨曲南浓度均超过8mg/L。对于9例谷浓度未达到8mg/L的患者，8例获得临床治愈。因此，尽管Vd增加，但对于年轻的重症手术患者人群，氨曲南2g q6h 30分钟输注方案能达到满意的TA。

McKindley等人还评估了接受机械通气、接受肺炎治疗的成年创伤重症患者中氨曲南的药代动力学特征。这些患者接受氨曲南2g q6h、30分钟输注方案，给药后0.5h、1h、2h、4h和7h采集血液标本。为评估氨曲南在肺内的分布，输注结束2小时后采集痰液标本。9例肾功能正常、平均年龄51岁的患者纳入该研究。

相对正常对照人群，研究发现，患者的氨曲南Vd在第2-3天和7-8天明显增加（0.42和0.31 vs 0.21L/kg，P<0.05），并且半衰期延长（3.9h vs 1.7h，P<0.05），清除率未见明显区别，估算的CrCL与氨曲南在第2-3天的清除率明显相关。第2-3天痰液的氨曲南平均药物浓度为5.9mg/L，1例患者在7-8天的氨曲南浓度为9.7mg/L，但由于标本量的缺失，结果不具有可比性。与Cornwell等人研究结果类似，该研究证实危重患者的Vd增加，2g q8h的给药方案在重症创伤患者中是足够的。

Falcone及其同事对感染产碳青霉烯酶肠杆菌、并接受氨曲南联合头孢他啶/阿维巴坦治疗的成人患者建立PK模型。41例患者纳入模型，分析期间20例患者收入ICU。患者平均年龄75岁，中位BMI 23.9kg/m²，抗菌药物方案为1-2g q8h，2小时输注。血标本分别在第1、4、5剂药物给药前、输注结束后和输注间歇的中间点采集。研究发现：

• 在MIC为4mg/L时，eGFR 15-120ml/min时，达到90%PTA的最低模拟剂量为1g q8h，eGFR超过120ml/min时，需要2g q8h给药。
• 在MIC为8mg/L时，达到90%PTA，氨曲南剂量在eGFR 15-60ml/min为1g q8h，eGFR 60-90ml/min时为2g q8h，eGFR 90-120ml/min时为2g q6h，或2g负荷剂量然后8g每天持续输注给药。
• 当MIC为16mg/L时，只有当eGFR小于90ml/min才能达到90%PTA，eGFR 15-30ml/min时需要氨曲南1g q8h方案，eGFR 30-60ml/min时需要氨曲南2g q6h方案，eGFR 60-90ml/min时需要氨曲南2g负荷剂量、然后每天8g持续输注给药。

表1 展示了发生耐药革兰阴性菌感染时，β-内酰胺抗菌药物的初始用药剂量推荐。推荐方案用于器官功能正常的患者，当具有临床可行性时，推荐使用治疗药物监测优化给药方案。

表1 肝肾功能正常患者耐药革兰阴性菌感染β-内酰胺抗菌药物初始用药剂量推荐

1：也可根据肾功能和体重指数进行调整；2：目前缺乏持续输注的稳定性数据

研究结果显示出重症患者感染敏感性较低革兰阴性菌时，起始应用β-内酰胺类抗菌药物需要采用延长输注或持续输注的给药策略来优化抗感染目标完成率，尤其是对于肾脏清除增强的患者更是如此。肾功能受损的患者通常也需要采用延长输注时间的方案来达到PK/PD目标，并建议应采用治疗药物监测来实现个体化治疗。

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