不明原因发热，低氧血症
患者男，49岁，因“发热半年余”于2019年10月9日收入院。患者2019年3月17日无明显诱因出现午后发热，体温最高38.0 ℃，夜间可自行退热，伴干咳、盗汗，无咳痰、憋气，无皮疹、关节肿痛、腹泻、尿痛等。ESR 97 mm/1h，hsCRP 170.06 mg/L，铁蛋白（SF） 1 249.37 μg/L；血清免疫蛋白电泳未见异常，血、尿、便及骨髓培养均阴性；布氏杆菌凝集试验、肥达-外斐试验、T.SPOT-TB、G试验、GM试验、CMV和EBV DNA和HBV DNA、甲型肝炎及戊型肝炎抗体检测均为阴性；支气管镜刷片及肺泡灌洗液抗酸染色、结核分枝杆菌核酸检测及病原检测均阴性；抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗磷脂抗体检测均阴性；外周血涂片、两次骨髓涂片及骨髓活检均提示“三系增生，余无异常”。胃镜及结肠镜检查、腹部及泌尿系超声检查，以及胸、腹、盆CT均无异常。外院予头孢曲松抗感染治疗无效。因患者病程中出现口干，唇腺活检显示慢性黏膜炎，疑诊“干燥综合征（SS）”，予泼尼松60 mg/d口服后发热好转，但减量至40 mg/d时再次出现稽留热，体温最高39.2 ℃，伴随症状同前。体温38.8 ℃，心率98次/min，呼吸20次/min，血压93/56 mmHg，动脉血氧饱和度（SaO2）93%。神清语利，全身浅表淋巴结未触及肿大，无皮疹，双肺呼吸音清，未闻及啰音，心律齐，各瓣膜区无杂音，腹软，无压痛，肝、脾肋下未触及，双下肢无水肿。血白细胞7×109/L，血红蛋白86 g/L，血小板280×109/L，网织红细胞比例3.83%；肝功能：白蛋白25 g/L，LDH 539 U/L；ESR>140 mm/1h，hsCRP 196.69 mg/L，补体、免疫球蛋白正常，SF 2 777 μg/L，降钙素原0.24 μg/L；复查CMV DNA、EBV DNA、隐球菌抗原定性、布氏杆菌凝集试验、肥达-外斐试验、G试验、T.SPOT-TB均阴性；ANA、ANCA、抗着丝点抗体、抗线粒体M2亚型抗体、抗SSA52抗体、抗SSA60抗体、抗SSB抗体、抗RNP抗体、抗Scl-70抗体、抗Sm抗体、抗Jo-1抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗双链DNA抗体、、类风湿因子（RF）、抗环胍氨酸多肽（CCP）抗体、抗人球蛋白试验及抗磷脂抗体谱均阴性；浅表淋巴结、浅表动脉彩色多普勒超声检查及胸、腹、盆增强CT未见异常。患者中年男性，以不明原因发热（FUO）为主要表现。患者病程长逾半年，若为感染所致发热需警惕有无隐匿感染灶所致的慢性感染，包括感染性心内膜炎、骨髓炎等。感染性疾病所致的FUO中有30%最终确诊为结核，但患者外院查肺泡灌洗液结核分枝杆菌核酸检测阴性、多次血培养未发现结核分枝杆菌、T.SPOT-TB阴性、影像学未发现结核感染灶，因此可能性不大。非感染因素导致的FUO，主要包括自身免疫病、肿瘤、代谢异常、药物热等。自身免疫病方面，患者曾有口干症状，外院唇腺活检见“慢性黏膜炎”，曾疑诊“SS”，但SS表现为反复发热者少见，且抗核抗体阴性，诊断证据不足；患者无各级血管缺血相关表现，ANCA阴性，可排除系统性血管炎；自身炎症综合征虽表现为反复慢性发热，但一般幼年起病，有家族史，发热呈周期性，与此患者不符。恶性肿瘤约占FUO病因的20%~30%，最常见于淋巴瘤。在肿瘤排查方面，患者虽多种检查均未发现实体肿瘤、淋巴结肿大的证据，骨髓涂片亦未见异常，但β2微球蛋白和LDH显著升高，故亦需考虑淋巴瘤的可能性。患者继续糖皮质激素规律减量，仍每日弛张高热，体温高达40 ℃，并逐渐出现双手小关节、双腕、膝及踝关节疼痛，伴晨僵，无红肿、发热。血培养及粪便培养：沙门菌（肠炎血清型）阳性。超声心动图、小肠CT重建，肝、胆、胰、脾及泌尿系彩色多普勒超声检查未见明确病变及感染灶；全身骨显像提示关节炎性病变；左腕关节及右踝关节MRI提示骨髓水肿可能。根据病原学药敏结果，先后予头孢他啶、头孢曲松、亚胺培南-西司他丁抗感染治疗共4周，患者血培养及便培养转阴，但体温仍控制不佳。患者病原学有阳性发现，经足疗程敏感抗生素治疗后，患者血培养及便培养沙门菌转阴，然而发热并未随之好转，且超声心动图及胸、腹、盆增强CT未发现感染灶，小肠CT重建未发现会导致细菌入血的肠道病变，说明沙门菌感染仅仅是患者病程中的插曲，而非导致其发热的真正原因。患者病程后期逐渐出现的对称性多关节炎及关节MRI发现骨髓水肿似乎提示了类风湿关节炎（RA）的可能，然而多次复查RF及抗CCP抗体均阴性，并且RA罕见以发热为突出表现、大剂量糖皮质激素无法控制的情况。成人斯蒂尔病常表现为发热、关节炎、炎症指标增高，但其为除外性诊断，且对大剂量糖皮质激素反应良好，与本患者情况不符，亦不足以诊断该病。血气分析显示：pH 7.48，PaO2 77 mmHg，PaCO2 34 mmHg，肺泡-动脉血氧分压差（PA-aO2）32.8 mmHg，SaO2 88%~93%；双下肢静脉超声检查未见异常；肺功能检查示孤立性肺弥散功能减低［一氧化碳弥散量占预计值比例（DLco%）为42.9%］；PET/CT检查发现双肺弥漫性代谢增高［最大标准摄取值（SUVmax）］ 0.9］（图1）。
患者病程中虽无喘憋主诉，但血气分析发现存在低氧血症。肺通气不足、通气血流比例失调、氧弥散障碍、肺内或心内分流和消耗增加是导致低氧血症的主要原因。此患者虽有发热，但单纯发热无法解释氧分压明显降低；肺功能及血气分析未提示通气不足；CTPA和超声心动图未提示存在导致动静脉分流的解剖学结构异常，故不考虑分流导致的低氧血症；患者肺功能检查示DLco%预计值下降、血气分析中PA-aO2增加提示存在氧弥散功能障碍，其原因主要包括呼吸膜面积减少、肺间质病变和通气血流比例失衡。由于患者胸部高分辨CT大致正常，无实变、占位或肺间质病变征象，患者无胸痛、喘憋表现及深静脉血栓病史，不考虑肺动脉栓塞，因此推断可能是肺小血管床病变导致的通气血流比例失调。结合患者发热、盗汗、消耗症状明显，β2微球蛋白及LDH升高，提示应警惕淋巴瘤，再加之PET/CT发现患者双肺弥漫性代谢增高，三者结合，应高度怀疑肺血管内淋巴瘤的可能。血管内淋巴瘤（intravascular lymphoma）是淋巴瘤的一种罕见亚型，其病理类型多为大B淋巴瘤，发病率为0.095/100万人年，极少数为T细胞或自然杀伤（NK）细胞淋巴瘤。该病的突出特点是以淋巴瘤细胞在中小血管腔内增殖，很少出现淋巴结肿大，其原因可能与异常淋巴瘤细胞表面缺少CD29和CD54分子标志，导致其无法穿透血管内皮有关。淋巴瘤细胞侵袭不同部位的中小血管即出现不同器官系统受累的表现，可累及皮肤、肺、中枢神经系统、泌尿系统和消化道等。原发于肺的血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）少见，占7%~33%左右，国内目前仅报道13例（表1）。
大多数原发于肺血管的IVLBCL都会出现发热、盗汗、体重下降的淋巴瘤B组症状，以及咳嗽、咳痰、活动后气短等呼吸道症状，极少数可表现为肺动脉高压或肺栓塞。实验室检查可见CRP等炎症指标、LDH、β2微球蛋白以及白细胞介素-2受体（IL-2R）升高，有时伴有贫血、白细胞和血小板减少及低白蛋白血症。肺功能检查通常显示弥散功能障碍，胸部高分辨CT多表现为双肺斑片状或弥漫性磨玻璃影、小叶间隔增厚和结节影，国内报道的13例肺IVLBCL（表1）均有胸部影像学异常。但国外也有无胸部影像学异常的文献报道，因此不能依据胸部CT正常而除外该疾病。已有多篇个案报道强调了β-2-［18F］氟-2-脱氧-D-葡萄糖正电子发射计算机断层显像（18F-FDG-PET/CT）在肺IVLBCL诊断中的价值，IVLBCL患者的PET/CT常表现为双肺弥漫性代谢增高，亦称为“热肺征”（hot lung sign）。这种肺部的病理性高代谢和CT影像上的不匹配提示了IVLBCL的诊断，可与感染和间质性肺病相鉴别，指导肺活检部位的选择，甚至可以在疾病早期未出现肺部影像学变化时提前发现异常。相比于经典的非霍奇金淋巴瘤，IVLBCL患者PET/CT上肺部的SUV值增高并不明显，有些病例甚至呈阴性，考虑可能与肿瘤细胞在小血管腔内弥散分布而非在淋巴结聚集，导致IVLBCL的肿瘤细胞密度更低有关。为明确诊断，行支气管镜下肺活检病理（图2）示：符合肺IVLBCL；免疫组化：AE1/AE3（上皮+），CD34（血管+），CD31（血管+），CD3（散在+），CD20（++），Ki-67（指数60%），PAX-5（+），CD5（散在+）， Bcl-2（部分+），C-MYC（散在+），P53（-），Mum-1（-）。随后再次复查骨髓涂片：增生明显活跃，粒系各阶段比例形态大致正常，淋巴细胞比例减低，可见个别异型淋巴细胞及噬血细胞现象。
患者最终诊断为肺血管内淋巴瘤，ⅣB期，淋巴瘤国际预后指数（IPI）3分。患者返当地医院接受R-CHOP（R为美罗华，C为环磷酰胺，H为阿霉素，O为长春新碱，P为泼尼松）方案化疗，第一程化疗后体温即降至正常，低氧血症好转，自然状态下指氧可达98%，目前规律化疗中。
原发性肺淋巴瘤的CT表现
病例学习：淋巴管肌瘤病
淋巴瘤相关噬血细胞综合征诊治中国专家共识（2022年版）
中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南2022
淋巴管肌瘤病的诊疗指南（2019）
中国淋巴瘤治疗指南（2021年版）
发热待查诊治专家共识
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