为利用外周静脉使用去甲肾上腺素正名？
为利用外周静脉使用去甲肾上腺素正名？
围术期低血压是心肌梗塞、急性肾损伤 (AKI) 和死亡等诸多并发症的公认危险因素。避免手术室内 (OR) 和围术期低血压是预防术后并发症的关键因素。虽然目前对低血压没有统一的定义，但有证据表明在平均动脉压 (MAP) 阈值 < 60–65 mmHg时会发生器官损伤。AKI 等损伤似乎与低血压的程度和持续时间相关。围术期低血压的因素包括体液和血液丢失、心功能障碍、对正压通气的血管舒缩反应、麻醉药、气腹、患者体位和手术导致全身炎症反应。除了补液来维持血容量外，血管收缩药是恢复血管张力和恢复正常容量后维持 MAP 的重要手段。
避免手术室内的低血压
理解低血压带来的结局，在有使用升压药指征时积极使用是关键。众所周知，术中低血压会导致器官功能障碍、AKI、非心脏手术后心肌损伤（MINS），并增加死亡率。血压越低、持续时间越长对患者造成的损伤越大。在 Salmasi 等人对非心脏手术患者进行的一项大型研究中，术中 MAP < 65 mmHg 与心肌和肾损伤相关。MAP < 65 mmHg 超过13min与 AKI 和 MINS 风险增加有关，而MAP ≤50 mmHg仅1分钟也增加了这种风险。Sun等人回顾了5127名非心脏手术患者，发现MAP <55 mmHg的AKI风险显著升高。Monk等人对退伍军人事务系统中的18000名患者进行了研究，结果显示 MAP <50mmHg或收缩压 (SBP) <70 mmHg会增加 30天内的死亡风险。这些研究与维持术中血压以防止器官损伤的传统认知一致，同时提示要预防手术室内低血压。
血管收缩药在现代围术
期液体管理中的应用
随着ERAS的实施，人们开始关注ERAS中的液体管理和GDT。尽管ERAS 传统上与限制液体策略有关，但 RELIEF（大型腹部手术中的限制性液体管理和开放性液体管理）试验对这种做法提出了质疑。在这项腹部大手术随机试验中：患者被随机分配到开放性液体管理或限制性液体管理组。与开放性液体管理组相比，限制性液体管理组的 1 年生存率没有差异，但 AKI 发生率较高（8.6% vs 5.0%）。有趣的是，在限制性液体管理组血管收缩药是术后低血压的首要选择，强调了在充分补液的基础上有针对性地使用血管收缩药的重要性。GDT策略的主要目标是利用最小有创血流动力学监测，结合液体治疗和血管收缩药来优化每搏量和流量。但 GDT 的严格定义尚未正式确定，但它通常旨在优化每搏量并将 MAP 维持在 ˃65 mm Hg 或患者基线血压的某个百分比。GDT 的一个关键概念是仅在患者的血流动力学变化提示血容量不足时才通过补液来避免血容量过多。因此，在排除低血容量后，出现低血压时应积极使用升压药。在一些临床试验和一些目标人群的荟萃分析中，GDT显示明显益处。最近，在一项纳入95项RCT试验荟萃分析提示，与标准液体管理相比，GDT策略的死亡率、AKI、肺炎和住院时延长(LOS) 的风险较低。世界 ERAS 协会指南也建议在高危患者的加速康复方案中常规使用 GDT。
用去甲肾上腺素维持MAP的好处
去甲肾上腺素是一种强效的 α1、β1和弱的β2 激动剂。作为血管收缩剂和正性肌力药，可增加动脉压、体循环平均充盈压、心脏收缩力和心输出量。目前越来越多的证据支持在OR优先使用去甲肾上腺素而不是纯α1激动剂。通常使用纯α-激动剂治疗麻醉引起的低血压，但去氧肾上腺素可以增加心脏后负荷，同时降低每搏量和心输出量。最近的研究证据表明：去氧肾上腺素可以增加或维持前负荷依赖性患者的心输出量。这归因于静脉压力和平均体循环充盈压增加，导致更多血液从静脉回流到心脏。然而，在充分复苏且前负荷稳定的患者中，去氧肾上腺素增加后负荷导致心排量下降。在 GDT 中，使用血管收缩药前可通过每搏量评估优化容量状态；因此，去氧肾上腺素可降低这些不依赖前负荷的患者的心输出量。研究表明，与去氧肾上腺素相比，去甲肾上腺素可改善心输出量以及内脏和肾血流量，尽管1项试验显示去甲肾上腺素和去氧肾上腺素对正常血容量手术患者的心输出量影响无差异。目前，在手术患者中，尚缺乏高质量的证据证明去甲肾上腺素在改善临床结局方面优于去氧肾上腺素。然而，根据生理学，去甲肾上腺素可能是术中治疗低血压的首选血管加压药，旨在维持正常血容量，同时优化心输出量和组织氧输送。将去甲肾上腺素仅限于中心静脉给药的常规实践阻碍了那些有效临床策略的实施。对目前发表的研究进行详细的评价表明：去甲肾上腺素可以安全地从外周静脉给药。
去甲肾上腺素外周
静脉给药的安全性
普遍观点认为血管收缩药必须经中心静脉导管（CVC）给药,主要源于对外周血管渗漏和组织坏死的担心。但证据表明这种并发症很少见，且可通过某些方法来预防。Loubani 和 Green对外周使用血管收缩药的不良反应进行了广泛的文献回顾。大多数确定的组织损伤仅限于病例报告，并涉及远端外周静脉 (PIV) 给药。从1946年到2014年，他们确定了85项研究，其中80项提供了患者的个体数据。在组织损伤患者中，85%的 PIV 通路位于肘前窝或腘窝远端，平均输注持续时间为55.9小时，中位数为24小时。研究表明基于现有报告，通过更远端的外周通路长期使用血管收缩药会导致组织损伤，当用作临时治疗时，通过近端 PIV 使用血管收缩药不太可能导致局部组织损伤。
最近的研究表明，血管收缩药可以通过外周静脉通路安全地给药（表 1）。Pancaro 等人对行择期手术接受外周静脉输注去甲肾上腺素的 14,385 名荷兰患者进行了评估。研究中使用浓度为 20 μg/mL的标准化的、稀释的去甲肾上腺素。仅5例 (0.035%) 出现血管外渗，无组织损伤。关于外周静脉输注去甲肾上腺素的大量研究数据也来源于重症监护病房 (ICU) 。尽管条件不同，但这些结果也适用于 OR。手术室内低血压可能是一过性的，可能与手术、麻醉或机械通气有关。2015 年，Cardenas-Garcia 等人发表了一项关于通过 PIV 通路接受血管收缩药的ICU患者的研究，他们的PIV通路选择标准是将18G或20G静脉导管置于肘窝以上的血管，超声检查血管直径>4 mm。参与研究的783 名患者中，506 名患者使用了浓度为8mg或16mg的250毫升生理盐水中的去甲肾上腺素。去甲肾上腺素平均输注速度为 0.70 μg/kg/min，受训的工作人员每2h监测一次注射部位。2%的患者发生血管外渗，外渗时通过注射酚妥拉明并给予硝酸甘油糊剂。在本研究过程中未发现任何组织损伤。
Medlej 等人评估了55名急诊科患者，其中50名患者通过外周静脉输注去甲肾上腺素。在32 μg/mL的浓度和13 小时的中位数持续输注下，2 名患者出现血管外渗，1 名患者出现血栓性静脉炎；这些PIV中有2个在手上，1 个在肘前窝。所有患者均在没有干预的情况下康复。Lewis 等人在对 202 名没有特定外周给药方案的 ICU 患者的回顾中发现外周外渗率为 4%。在确定的 8 例病例中，7 例发生在肘窝处或远端。在外渗的情况下，4 例是去甲肾上腺素，4 例是去氧肾上腺素。这些事件发生的中位数输注时间为 21 小时，所有病例均采用保守治疗，未经干预。
讨论和推荐
当手术室内对容量进行了优化后，可能需要使用血管收缩药来暂时维持 MAP 以避免低血压造成不良结局。去甲肾上腺素比去氧肾上腺素具有生理学优势，最近的证据表明，在特定条件下，稀释的去甲肾上腺素在外周给药是安全的（表 2）。虽然大量已发表的数据涉及 ICU 患者，但我们认为这些数据适用于围术期，因为术中麻醉、正压通气、患者体位和手术均可能导致临时低血压。在包括外周去甲肾上腺素和去氧肾上腺素输注的研究中，未发现血管外渗有显著差异。我们需要对外周给予血管收缩药的风险与CVC放置的并发症进行权衡，CVC并发症包括气胸、感染、血栓形成、动脉损伤、血肿和静脉狭窄。
对这些研究进行评价后显示：更近端放置PIV降低了血管外渗和组织损伤的风险，研究表明 PIV最安全的位置是在肘窝或以上位置。基于现有证据的表明静脉导管的型号应≥20G。根据上述研究的方案，理想情况下，250 mL 中的去甲肾上腺素浓度应≤4–8 mg。值得注意的是，大多数血管外渗事件发生在输注时间≥12h后。Loubani 和 Green研究的组织损伤发生在中位数为24 h的输注时间时。因此，理想情况下，通过外周静脉用血管收缩药应限制输注时间。虽然数据有限，但只要满足上述条件，密切监测导管部位，并且患者对升压药的需求不增加，6-12h的低剂量输注时间似乎是合理的。在手术室内，大多需持续输注几个小时，推荐的持续输注时间是合理的。如果升压的预期持续时间更长，仍应放置中心静脉导管，与任何血管收缩药的使用一样，血管活性药物的外周给药应根据实际情况制定降级计划。
在一些前瞻性研究中，制定了密切监测外周输液部位的方案，这种方案应推广。正如 Cardenas-Garcia 等人在大型研究中所做的那样，理想情况下，应每2h由受过对血管外渗和组织损伤识别培训的人员检查一次输液部位。这可能需要与外科医生进行术前协商，以确保在手术期间可以随时观察到输液部位。作为预防措施，酚妥拉明或硝酸甘油糊剂能随时获得以治疗血管外渗事件，虽然很少见，但不能忽视血管外渗和组织坏死的潜在危险。基于现有研究，按照上述推荐：外周血管收缩药输注是安全的，短时间去甲肾上腺素输注不需要 CVC 置入。
麻醉医生、外科医生、药剂师和手术室工作人员应共同制定本单位的外周用血管收缩药的规章制度，所有相关工作人员都应了解这些安全规范。当术中需要临时使用去甲肾上腺素时，这样的规章制度将避免 CVC 的放置和并发症的发生。从而会使更多的医疗单位和医务人员能够应用 GDT 和血管收缩药，避免容量超负荷并改善患者的预后。
结论
中文来源于醉美玉兰.原文来源于French W Brenton,Rothstein William B,Scott Michael J. Time to Use Peripheral Norepinephrine in the Operating Room.[J]. Anesthesia and analgesia,2021.