允许性高碳酸血症的生理影响及临床应用

允许性高碳酸血症是指为避免大潮气量和高气道压引起的肺损伤，在应用小潮气量的肺保护通气策略中时，维持适当气体交换和降低通气压力不能兼顾时，允许二氧化碳分压（PaCO₂）适度升高和一定程度的酸血症（pH降低），近年被推荐作为一种肺保护性机械通气策略。允许性高碳酸血症虽作为一种非生理性的机械通气策略，经过重症监护室重症患者机械通气、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征治疗等大量临床应用经验，以及各项研究均表明允许性高碳酸血症有减少炎性反应、器官保护等作用。

一、允许性高碳酸血症的发展

最初高碳酸血症因严格追求患者机体生理参数正常被极力避免。传统大潮气量通气致局部肺泡过度膨胀造成容积伤、肺泡扩张的不均性导致局部肺泡受力增大产生气压伤、萎陷肺泡的反复开放和闭陷产生萎陷伤及生物伤等促发炎性反应，影响肺功能，引起呼吸机相关性肺损伤。为避免这些损伤，肺保护通气的概念应运而生并逐渐发展，即小潮气量通气和保持<30 cmH₂O的气道峰压，同时辅予一定水平的呼气末正压通气（PEEP），以及间断性肺复张策略。PaCO₂的升高与这些策略的应用如影随形，这使得临床医生思维从严格避免高碳酸血症转化为接受和容许高碳酸血症的存在。起初高碳酸血症仍被认为是肺保护通气策略带来的不良作用，然而大量证据显示允许性高碳酸血症自身即有一定的肺保护及抗炎性反应作用，后被临床医生所接受并应用到相关领域如早产儿的呼吸支持，急性呼吸窘迫综合征及急性肺损伤患者的机械通气治疗等。随着肺保护性通气策略逐步应用于临床麻醉中，允许性高碳酸血症在麻醉下机械通气策略中的应用逐渐被临床麻醉医生所重视并开展了相应的临床试验与研究。

二、允许性高碳酸血症对机体的影响

1．允许性高碳酸血症的抗炎性反应：

允许性高碳酸血症可通过抑制核因子（NF）-κB的途径产生抗炎性反应作用。NF-κB可被多种因素激活，如内毒素（脂多糖）、活性氧（ROS）和细胞因子（IL-1β和TNF-α）。抑制蛋白κB（IκB）可在其磷酸化后降解，使NF-κB可以被转运至细胞核处与特定受体位点结合并激活目的基因的转录。NF-κB激活后，细胞内和细胞外的反馈机制会随后对其激活过程进行调节，IL-1β和TNF-α就可提供细胞外的正反馈调节。高碳酸血症可通过抑制IκB-α的降解来影响NF-κB激活，同时IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α的产生也受到抑制。高碳酸血症可同时抑制先天及获得性免疫反应，通过抑制中性粒细胞及巨噬细胞转移来抑制吞噬作用，还可抑制淋巴细胞及降低自然杀伤细胞的杀伤作用，通过抑制免疫细胞活动达到一定的抗炎作用。肺内皮细胞、肺泡和气道上皮细胞及激活的肺泡巨噬细胞和中性粒细胞受到炎性反应刺激，产生ROS和活性氮（RNS），这可导致氧化和硝化作用及重要蛋白质、DNA和脂类的失活。黄嘌呤氧化酶参与嘌呤和嘧啶的代谢，当其氧化次黄嘌呤或黄嘌呤过程中可生成过氧化氢，导致相应的肺损伤，高碳酸血症可通过抑制黄嘌呤氧化酶（XO）来保护对抗ROS引起的肺损伤。Broccard等证明了高碳酸血症可通过降低NO代谢终产物提供对抗活性氮导致肺损伤的保护作用，然而，其机制是很复杂的。总之，基于大量实验数据，高碳酸血症在抗炎性反应方面有着直接的作用，其机制很复杂可能为多因素性且可能会根据损伤原因的不同而有所差异。已知的可通过NF-κB通路降低炎症介质，抑制免疫细胞活动，还可通过抑制黄嘌呤氧化酶降低RNS和ROS，更多高碳酸血症的抗炎性反应机制还需进一步的探索发现。

2．允许性高碳酸血症对呼吸系统的作用：

有研究发现，术后肺部并发症发生率2.0%~19.3%，是患者围手术期死亡重要原因，而且会延长住院时间，增加住院费用，严重影响患者术后康复。而允许性高碳酸血症作为肺保护通气策略的一个重要组成部分对肺组织有着直接的积极作用。允许性高碳酸血症被证实可以直接减弱自由基引起的急性肺损伤、肺及全身系统的缺血再灌注和肺内毒素导致的损伤，还可抑制细菌性肺炎和脓毒血症的发生发展，且在肺保护通气策略中，允许性高碳酸血症可减弱呼吸机相关性肺损伤，这些保护性作用被认为是允许性高碳酸血症的抗炎性反应影响的一部分。Ni Chonghaile等研究认为高碳酸血症会通过抑制嗜中性粒细胞吞噬作用而加重肺炎导致的肺损伤。在大肠埃希菌引起的肺损伤模型中，在大肠埃希菌灌注6 h充分发展为严重肺炎之后再加入CO₂，结果发现CO₂能减弱动脉氧合作用的下降、减弱气道峰压的增高以及改善肺顺应性。另外，高碳酸血症组的肺组织学损伤较正常组的轻。同时，发现细菌载量、支气管肺泡灌洗液中性粒细胞计数、IL-6或者TNF-α水平在两组间并无差异。这一结论同时被该实验者另一个实验所确认，该实验中，CO₂在大肠埃希菌感染后立即被加入到中性粒细胞缺乏组及中性粒细胞正常组，证明了高碳酸血症对细菌所致肺损伤的保护机制与中性粒细胞无关。然而有实验表明临床相关程度的酸中毒在一些感染模型中与细菌增殖有一定的关联，培养基pH值保持在7.20时，可促进大肠埃希菌增殖，并且已经被证实酸化在其他很多种细菌中均有相同作用，适当应用抗生素是否能减轻此作用仍然备受争议。关于高碳酸血症对细菌性肺炎引起的肺损伤是否有保护作用仍需大量实验进一步研究探讨。高碳酸血症通过抑制细胞迁移这一肺内皮损伤修复过程的中心环节而减慢肺泡内皮损伤的修复过程。高碳酸血症是一把双刃剑，既可以减弱肺损伤却也能减慢肺内皮细胞的损伤修复过程。

高碳酸血症对肺功能也有着积极的影响。高碳酸血症可通过非表面活性物质机制提高肺顺应性，还可通过加强缺氧性肺血管收缩而增强肺血管阻力，这些作用可提高肺通气血流比降低肺内分流。另外，高碳酸血症还被证明可增加肺泡的通气、微循环血流量。以上这些因素最终可达到改善肺泡气体交换及增加机体组织氧供的目的。CO₂浓度升高后，机体通过波尔效应和氧离曲线右移进行代偿以增加组织氧的输送，血液中血红蛋白浓度增高同时携氧能力增高增加组织氧输送。高碳酸血症还可减弱肺血管内的血流动力，使肺血管与肺泡之间的扩散距离变短，气体交换达到最佳状态并且还能防止肺水肿的形成。同时酸中毒还通过抑制细胞内呼吸降低组织代谢水平减少氧耗。肺顺应性对CO₂很敏感，通常在高碳酸血症环境下呈现上升的趋势，这可能是得益于在酸性条件下肺泡表面活性物质分泌增加以及其降低肺泡表面张力的性能增强。

3．允许性高碳酸血症对循环系统的影响：

高碳酸血症对循环系统的直接作用是通过化学机制调节小动脉血管平滑肌舒张，除此之外还可间接作用于交感神经系统，刺激交感神经，增强交感神经系统活动，使血浆去氧肾上腺素和肾上腺素浓度上升引起一系列循环系统改变。高碳酸血症对心肌收缩有直接的抑制作用，但能通过多种机制增加心输出量。首先，由于收缩末期容量和静脉回流增加导致交感神经激动增加儿茶酚胺的释放。其次，高碳酸血症会使心率增快，还可引导ATP-K⁺通道调节血管舒张，降低左室后负荷。实验证明，PaCO₂升高1.33~1.60 kPa时，机械通气患者的心脏指数可相应增加14%，既包括健康人也包括重症患者。

高碳酸血症在对抗心肌缺血再灌注损伤方面有着重要的保护意义。H⁺抑制Ca²⁺流入心肌细胞，降低了心肌收缩力和氧耗，所以在心肌缺血期间组织损伤更小。另外，高碳酸血症使冠状动脉舒张，这在再灌注期间有着深远的意义。在临床中，这些益处对在体外循环下进行冠状动脉旁路移植术和心肌缺血的患者来说是至关重要的。

4．允许性高碳酸血症对中枢神经系统的影响：

在没有颅内高压的情况下，高碳酸血症对大脑是有益处的。高碳酸血症可以使小动脉扩张来降低脑血管阻力，增加脑血流量，增加组织氧合作用。有研究曾在小鼠模型中证明CO₂浓度适当的增高[PaCO₂：60~100 mmHg]在脑组织缺血再灌注过程中起神经保护作用，这种保护可能与细胞凋亡的调节蛋白有关，然而动物在严重的高碳酸血症（PaCO₂：100~120 mmHg）时，与适度高碳酸血症的情况下相比更易致脑水肿而带来更多的颅脑损伤。高碳酸血症扩张脑血管增加脑血流，但因脑组织的自身调节存在，颅内压增高，脑的血流灌注降低。因此，在颅内病理状态下尤其是没有颅内压记录时最好避免高碳酸血症的存在。

5．允许性高碳酸血症的其他影响：

当小鼠维持高碳酸血症状态长达6周甚至更长时间，发现长时间的高碳酸血症对膈肌的神经肌肉功能可能有抑制作用。Jaber等也通过实验证实高碳酸血症可能导致显著的膈肌功能紊乱。膈肌的神经肌肉功能对患者能否成功脱离呼吸机有着重要的意义，这对相关临床有着重要的指导意义。

另外，高碳酸血症可阻碍新斯的明对非去极化肌松药的拮抗，影响肌松的恢复。

轻度的高碳酸血症通过提高心输出量、血管扩张以及氧解离曲线右移等方式提高组织氧合作用。Acka等在轻微高碳酸血症情况下发现上臂皮下组织氧气力（PsqO₂）有所提高，PsqO₂随着P_ETCO₂的增加而增加，且在P_ETCO₂为60 mmHg时PsqO₂增至最大。皮下组织氧张力与外科感染概率有显著的联系，PsqO₂降低导致嗜中性粒细胞内的一种氧化酶缺少足够的氧供而发生相应的外科感染，PsqO₂越高则外科感染风险越低，这显示轻度高碳酸血症有在围手术期降低外科感染概率的作用。另外，在Fleischmann等的实验中，在结肠切除术后，轻度高碳酸血症并吸入80%的氧气能增加皮下及结肠组织的氧张力，证明了高碳酸血症可降低外科感染风险及加快术后肠功能恢复。

三、允许性高碳酸血症不良反应与耐受性

高碳酸血症在肺损伤模型中被证实会减慢肺上皮细胞膜损伤修复从而影响肺损伤的恢复。高碳酸血症扩张脑血管增加颅内压，可加重原有的颅内病理状态如颅内占位性病变、脑外伤等，故原有颅内压增高、外伤性颅内血肿、颅内占位性病变及严重高血压等患者禁用允许性高碳酸血症。而高碳酸血症的负性肌力作用，可致心血管系统衰竭，所以严重的低血压和心功能不全者慎用允许性高碳酸血症。此外，严重的代谢性酸中毒、高碳酸呼吸衰竭等患者也不宜应用允许性高碳酸血症。

高碳酸血症的耐受性一直是备受关注的问题。有报道称，一例大量咯血的19岁男性，由于极度低氧血症而进行机械通气，过程中应用了保护性通气策略。CO₂一度高达373 mmHg，患者呈持续性低血压，经升压药作用及NaHCO₃输注等措施治疗，该患者最终在第9天没有明显的不良后果，成功脱机。实际上每个患者对高碳酸血症的耐受水平取决于患者的疾病种类、病情严重程度和本身器官功能状况，实践证明，允许性高碳酸血症的耐受性比想象的好。只要CO₂潴留是逐渐发生的，PaCO₂的绝对值并不重要。关键是应维持血pH值≥ 7.20，多数学者认为PaCO₂上升速度<10 mmHg/h、PaCO₂ ≤ 13.33 kPa较合适，当血pH < 7.20时，多数学者主张补碱。

四、允许性高碳酸血症在临床麻醉中的应用

允许性高碳酸血症在临床麻醉方面的应用尚无确切证据，仍在临床试验探索中。麻醉中主要考虑轻度的高碳酸血症会导致高血压、心率加快引起心肌氧耗增加、缺血和梗死，以及二氧化碳麻醉的发生影响全身麻醉患者苏醒质量的可能。

近年来腹腔镜微创手术逐步增多，CO₂的灌注必定会引起机体对CO₂的吸收，张媛等曾进行试验探讨后腹腔镜手术中允许性高碳酸血症对机体的影响，发现与气腹前比较，PaCO₂、P_ETCO₂气腹后各时间点明显升高，pH值明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05），患者心率、血压等在气腹前后虽有所改变，但差异无统计学意义（P > 0.05），且允许性高碳酸血症并不影响氧合和肺内分流，允许性高碳酸血症对于心肺功能正常的后腹腔镜手术来说是可行的。Gao等选取50例全麻下行肺叶切除术的单肺通气患者，随机分为两组，对照组血CO₂分压保持在35~45 mmHg，实验组CO₂分压保持在60~70 mmHg。实验过程中实验组中有10例出现了轻度血压升高和心率增快，但未发生其他与高碳酸血症相关的不良事件。术后两组患者疼痛评分和视觉模拟评分（VAS评分）均差异无统计学意义（P > 0.05），实验组炎性因子均有浓度降低，说明允许性高碳酸血症在全身麻醉下单肺通气肺叶切除术的患者能发挥其抗炎能力且无明显高碳酸血症相关不良事件发生。Mukhtar等在小儿胸腔镜治疗采用控制性通气，PaCO₂维持在50~70 mm Hg，术中心率心排增加，无其他明显血流动力学影响，术后预后良好。Sakata等进行的研究表明，高碳酸血症可通过增加患者分钟通气量使麻醉药快速从肺中滤出，缩短麻醉清醒时间。允许性高碳酸血症在麻醉方面的应用探讨仍旧不足，尤其是临床人体实验尤为缺乏，仍需大量的研究。

允许性高碳酸血症虽已被推荐应用于急性肺损伤及急性呼吸窘迫综合征等患者的通气过程，但其在临床麻醉的机械通气中是否能妥善应用仍需更多的研究探索。而随着腹腔镜微创手术的逐渐普及增多，术中允许性高碳酸血症的实施及效能更加需要重视和研究，为腹腔镜手术过程中患者的临床管理提供指导意义。允许性高碳酸血症一直作为肺保护通气策略的一部分实施，尚没有充分的证据证明高碳酸血症能否脱离肺保护通气策略去单独实施。近年来很多学者又提出了治疗性高碳酸血症的概念，主张通气过程中加入适当浓度的CO₂来发挥高碳酸血症相应的优势益处，以达到保护甚至是治疗的作用，这仍需要进行进一步的研究。允许性高碳酸血症的某些机制尚未完全清楚，麻醉方面的应用、具体应用方法和范围仍需研究探讨。

引用: 程若竹, 陈宏志. 允许性高碳酸血症的生理影响及在麻醉中的应用 [J] . 中国医师进修杂志,2018,41 (2): 178-182.

好记性不如点个赞！收藏起来以防忘记哦！

小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy

点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。