CRRT对脓毒症治疗中抗菌药物清除作用的影响
脓毒症是指宿主对感染产生失控反应，出现危及生命的器官功能障碍的临床综合征，其中脓毒症致急性肾损伤（AKI）发生率较高。随着对脓毒症发病机制研究的深入，目前认为脓毒症发病机制包括凝血系统激活和炎症反应相互影响、相互促进，以及炎性介质、细胞因子介导的免疫麻痹和免疫细胞凋亡等。连续性肾脏替代治疗（CRRT）是一种每天24 h或接近24 h连续不断的体外血液净化治疗方法。CRRT根据液体溶质过滤原理，并可结合透析作用或液体置换，调节免疫功能，纠正水、电解质、酸碱失衡，清除体内代谢废物、毒物，替代部分肾脏功能，被广泛应用于危重症患者，是临床治疗脓毒症的方式之一。CRRT对于脓毒症患者血液中炎性介质的非选择性清除作用是治疗的关键，能降低炎性介质水平，抑制机体炎症反应，从而重建机体的免疫稳态，对脓毒症患者的抢救、预后改善、降低病死率都有着重要的价值。然而，CRRT治疗在清除水、尿素等溶质及细胞因子等炎性介质的同时，也可清除部分治疗药物，从而改变了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程。因此，在进行CRRT治疗时，抗菌药物的给药方案需调整。
1 CRRT治疗的原理
CRRT能够通过吸附、对流、扩散等原理对血液中的内毒素、炎性介质等进行非选择性清除，控制机体的全身炎症反应、增强免疫功能，有效保护血管内皮细胞及器官功能，从各个方面改善患者的预后，降低病死率。
CRRT的模式包括连续性动脉-静脉血液滤过（CAVH）、连续性动脉-静脉血液透析（CAVHD）、连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）、连续性静脉-静脉血液透析（CVVHD）、连续性动脉-静脉血液透析滤过（CAVHDF）、高容量血液滤过（HVHF）、连续性静脉-静脉血液透析滤过（CVVHDF）等，其中，CVVH是CRRT最常用的治疗模式。
CRRT主要影响经肾脏排泄的抗菌药物，其机械因素是影响抗菌药物清除的主要因素之一，包括滤膜性质、模式、透析液/超滤液流速、置换液等。
2 CRRT的机械因素对抗菌药物清除的影响
2.1 CRRT滤膜性质对抗菌药物清除的影响：
血滤器对药物的清除能力受膜的材料、面积、孔径及通透性的影响。但Tian等的研究显示，0.6 m2和0.9 m2滤膜面积对应吸附量分别为63.4（57.9~68.7）mg、65.2（64.3~73.5）mg，说明二者并没有明显的相关性。
滤膜的吸附作用也可增加血浆内的药物清除，且不同材质的滤膜对药物的吸附能力不同。合成膜具有高通量、筛分系数（Sc）高、生物相容性良好等优点，是CRRT治疗危重症患者时血滤器中应用最多的膜材料。高分子合成膜如聚砜膜（PS）、聚丙烯腈膜（PAN）、聚酰胺膜（PA）等对中、大分子药物的清除能力强于纤维素膜。PAN等中空纤维滤膜可以吸附大量的药物，从而增加药物清除。于斌等采用AN69-M100磺化聚丙烯腈膜血滤器，在CVVH模式下，置换液实际用量达到（31.63±1.48）mL·kg-1·h-1时，25例患者亚胺培南的总清除率为（8.874±2.828）L/h，CRRT对体外亚胺培南的总清除率为（2.211±0.539）L/h，占总清除率的（30.1±15.7）%。AN69-M100磺化聚丙烯腈膜为高通量滤膜，最大截留面积较大，且其膜面积可达0.9 m2，对于相对分子质量为299.34的亚胺培南来说很容易通过。
Tian等采用体外血液滤过方法探究PAN、PA、PS对万古霉素的吸附作用，结果表明，PAN对万古霉素的吸附作用比PA、PS更加显著（均P<0.05）；其在另一项研究中采用体外CVVH模型考察PAN和PA对阿米卡星的吸附特性，结果表明，PAN与PA对阿米卡星的吸附作用有显著差异（P<0.01）。这可能归结为膜与药物之间的电荷作用。
但是滤膜对药物等的吸附能力在一定程度上可以达到饱和，因此可通过改变滤膜的更换频率来改变对药物的清除。Nakada等及Hirasawa等关于使用聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）膜血滤器的研究表明，每24 h更换1次血滤器可以显著降低感染性休克患者血中炎性介质水平，并改善其临床表现。因此，感染性休克患者接受CRRT时应定期更换血滤器以增加细胞因子的清除。
进行CRRT时，通常选择高通透性合成膜滤器，并定期更换，同时监测抗菌药物浓度变化，调整给药方案。
2.2 CRRT模式对抗菌药物清除的影响：
接受CRRT治疗患者的药物清除率常变异不定，不同模式CRRT清除溶质及药物的原理可能对药物的药代动力学和药效学产生不同影响。Churchwell和Mueller报道，在处于既定透析/超滤流速时，对药物的清除作用CVVH>CVVHDF>CVVHD。
Pea等通过分析、总结1996年至2006年接受CVVH和CVVHDF模式的血液净化研究，探讨抗菌药物的药代动力学参数（体外清除率）变化，以确定各种抗菌药物的最佳剂量，结果显示，一般对药物的清除能力是CVVHDF>CVVH。Malone等观察结果显示，12例重症加强治疗病房（ICU）成人患者接受CVVH或CVVHDF期间，CVVH对头孢吡肟清除率为（35.9±6.0）mL/min，CVVHDF对头孢吡肟的清除率为（46.8±12.4）mL/min。说明CVVHDF的清除能力较强。
CRRT的体外清除率对于β-内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类等水溶性抗菌药物更有意义，对于非肾清除的脂溶性药物如氟喹诺酮类、噁唑烷酮类的清除作用较小。头孢曲松和苯唑西林虽然是亲水性的，由于主要靠胆汁排泄，故正常状态下一般不会被CRRT清除，受影响较小；Kroh等研究表明，接受CVVH治疗患者的头孢曲松肾清除率、表观分布容积及半衰期等与肾功能正常人群相近，提示CRRT治疗时不需调整剂量。
此外，虽然左氧氟沙星和环丙沙星有较强的脂溶性，但主要经肾脏排泄，有可能被CRRT清除。Fish等发现，CAVHD对环丙沙星的体外清除药量占总清除量的5.9%。给予CAVHD患者常规剂量环丙沙星400 mg/d后，血药浓度的个体差异较大；给予严重感染者800 mg/d，可维持体内有效血药浓度。所以，在进行CAVHD时需增加环丙沙星剂量。Wallis等认为，当CVVHDF的透析液流速为1 L/h，预稀释滤过液流速为2 L/h，血流速度为200 mL/min时，给予患者600 mg/d的环丙沙星剂量可产生对抗多种微生物的有效血药浓度。CRRT模式需要结合患者的病症及其作用原理来合理选择。
2.2.1 对流对抗菌药物清除的影响：
对流是溶质、溶剂通过滤膜的一种方式。血液滤过时，血液中的溶剂在跨膜压作用下由血液一侧对流到滤过液一侧，血液中能通过滤膜的药物也随之从血液进入滤过液而被清除。血液滤过中用对流原理清除溶质与溶质相对分子质量相关性不大。CVVH治疗时常使用高通透性膜，血液滤过对血液中各种溶质及药物的清除能力通常用Sc表示，即某溶质或药物的超滤液浓度（Cuf）与其血浆浓度（Cp）的比值，Sc=Cuf/Cp。
大部分抗菌药物均可用未结合分数来估计Sc（Sc≈1－PPB，PPB为血浆蛋白结合率）。但Sc是动态参数，与膜使用时间和滤过分数〔即超滤液流速/血液流速（Quf/Qb）〕有关。滤过膜使用12 h以上，万古霉素等药物Sc减少近20%。若Qb为100 mL/min，Quf从14 mL/min增加到128 mL/min，万古霉素的Sc约降低30%。
2.2.2 扩散对抗菌药物清除的影响：
扩散作用是根据Gibbs-Donnon膜平衡原理，水分从渗透浓度低的一侧向浓度高的一侧渗透，溶质从浓度高的一侧通过半透膜向浓度低的一侧移动，最后达到动态平衡。药物清除量取决于血液与透析液之间的浓度梯度和透析膜的膜面积及孔隙率，与对流的清除作用相比，扩散的清除能力与药物相对分子质量成反比，相对分子质量越大，药物清除量越少。因此传统透析膜的清除能力受药物相对分子质量的影响更大。
在CVVHD中，未结合小分子物质的扩散清除率等于透析液的流速（Qd）。透析液饱和度（Sd）代表药物扩散通过透析膜并能使透析液饱和的能力，Sd=Cd/Cp，其中Cd为药物的透析液浓度，Cp为药物的血浆浓度。因此，血液透析（HD）的药物扩散清除率（CLHD）=Qd×Sd，其中影响Sd的因素有药物的PPB、膜孔径表面积、规格、厚度，药物的相对分子质量和透析液流量与血流量比值等。Muhl等选择了6例急性肾衰竭伴严重真菌感染的危重患者，治疗方案为：第1天CVVHD治疗，第2天CVVH治疗，CVVHD与CVVH均使用丙烯腈中空纤维过滤膜，血流速90 mL/min，前稀释液流速1 L/h。CVVHD期间滤过液流速为1 L/h，超滤率为（1 158.0±90.5）mL/h和（1 167.0±81.6）mL/h。结果显示，与CVVH比较，CVVHD对氟康唑具有更强的清除能力，甚至超过肾功能正常时对氟康唑的清除。因此，对于致命性真菌感染患者，CVVHD治疗时，氟康唑推荐剂量为400~800 mg、每日1次。
2.2.3 扩散/对流结合对抗菌药物清除的影响：
CVVHDF是将扩散和对流相结合的治疗模式。Cussonneau等认为CVVH的清除率为：CLHF=Sc×Quf× 〔Qb/（Qb+Qsubst）〕，Sc=2Cef/（Ca+Cv）；其中Quf、Qb、Qsubst分别为滤液、血液及置换液的流速，Cef、Ca、Cv分别为滤液、滤器动脉端和静脉端的溶质浓度。CVVHDF的清除率为：CLHDF=1－PPB×（Quf+Qd）。DelDot等认为，当CVVHDF条件为透析液流速2 L/h，滤过液流速1 L/h，血流速200 mL/min时，万古霉素的维持剂量应为450 mg、12 h 1次，如提高剂量至750 mg、12 h 1次，则出现药物蓄积及清除不足的情况。
2.3 CRRT的超滤率或透析率对抗菌药物清除的影响：
透析液/超滤液流速通过影响对流的速率，进而影响对药物的清除。Churchwell等研究CRRT对达托霉素的清除时发现，在CVVH模式下，达托霉素的清除随超滤率或透析率的增加而增加。Carlier等研究了接受CRRT治疗的脓毒症患者应用头孢吡肟的药代动力学/药效学参数，以确定当前或改变的剂量能否达到药代动力学/药效学目标。模拟给药剂量结果显示，当超滤率≥1 500 mL/h时，推荐每8 h 2 g或每6 h 1 g的给药剂量；当超滤率≥1 000 mL/h时，推荐每8 h 1 g的给药剂量。Petejova等对17例伴有AKI的脓毒症成人患者进行CVVH治疗，同时给予万古霉素抗感染治疗，观察当超滤液流速为45 mL·kg-1·h-1时，对万古霉素的药代动力学影响。结果表明，CVVH对万古霉素的清除占总清除率的50%~60%，超滤液的流速较大时，可加快万古霉素的体外清除。
CRRT强度是指透析率和超滤率的总和。Beumier等实验结果表明，β-内酰胺类抗菌药物的清除随CRRT强度的增加而增加（P=0.007）。Bilgrami等采用高强度CRRT（>4 L/h）治疗严重脓毒症患者，观察美罗培南的给药剂量。研究显示高强度CRRT可显著增加美罗培南的清除。
因此，CRRT的透析率和超滤率对药物的清除有显著影响，在CRRT治疗时，需根据临床需求适当调整给药剂量。
2.4 置换液对抗菌药物清除的影响：
在血液滤过中，可于血液滤过前或血液滤过后补充置换液，以维持足够的循环容量。因此置换液的补充模式分为前稀释和后稀释，而稀释模式也会改变对药物的清除。Leitner等发现，与前稀释相比，后稀释的7例CVVH患者阿尼芬净的血药浓度较低。Roberts等研究显示，当置换液流速为1 000 mL/h和2 000 mL/h时，CRRT对多利培南的清除率分别为1.34 L/h和1.84 L/h。说明CRRT对多利培南的清除与置换液流速有显著相关性，CRRT对多利培南的清除率占总清除率的30%~37%。
Uchino等选择了7例伴有多器官功能衰竭（MOF）和AKI的脓毒症患者，旨在研究HVHF中万古霉素的清除率与前稀释流速的关系，其中滤过率为6 L/h，结果显示，随着前稀释流速降低，万古霉素的总清除率从53.9 mL/min增加到67.2 mL/min。
3 个体药代动力学数据的重要性
鉴于危重症病情的复杂性及个体差异，根据已有健康人群或终末期肾病（ESRD）患者的药代动力学数据来决定危重症患者药物剂量的方法是不准确的。Udy等报道了81例危重症患者在进行CRRT时给予万古霉素治疗，结果显示，总清除率及分布容积的个体差异率分别达34.7%及49.8%，总清除率与CRRT机械因素（如超滤液速度、透析液/总废液速度）无明显相关性，由一般药代动力学参数预测的血药浓度与测定浓度无明显相关性，而由个体药代动力学数据预测的血药浓度与测定浓度才具有良好相关性。
Roger等在患者接受CVVH和CVVHDF治疗期间，每12 h静脉注射利奈唑胺600 mg，比较利奈唑胺的群体药代动力学参数，结果表明，在CVVHDF模式下，利奈唑胺的清除率比CVVH高20.5%，但差异无统计学意义（P=0.39）。因此，这项研究支持重症脓毒症患者在接受肾脏替代治疗（RRT）期间使用利多唑胺时需进行血药浓度监测。说明比起RRT的模式，重症脓毒症患者的特性和病原体的最低抑菌浓度更大程度决定了利多唑胺的治疗浓度。
此外，林钦汉等选择了160例严重脓毒症致AKI患者，探讨早期CRRT的临床疗效。结果显示，早期治疗组的器官支持时间、ICU住院时间及尿量恢复时间均有所缩短，尿量恢复较快。虽早期CRRT并不能显著改善患者的预后，但可能为患者的抢救创造条件，有利于患者的早期恢复。因此，早期CRRT治疗可改善患者的治疗效果。在进行CRRT时，影响药物清除的因素除CRRT机械因素外，还包括药物因素、患者因素等，因此，在调整抗菌药物剂量时，应对这些因素进行全面考虑。
4 展 望
CRRT能缓慢、等渗地清除水和溶质，容量波动小，能随时调整液体平衡，维持血流动力学稳定，有利于营养支持，并清除较多的细胞因子等炎性介质，改善危重病患者预后。但目前还没有用于指导脓毒症患者进行CRRT时抗菌药物给药方案调整的指南。因此仍需进行大量实验来开拓此领域的研究，以更好地指导抗菌药物的临床应用。
微透析技术（MD）是近年发展起来的将灌流取样与透析技术结合并逐渐完善的一种从生物活体内进行动态微量生化取样的新技术，可在基本不干扰生物体内正常生命过程的情况下进行在体（in vivo）、实时（time）和在线（on line）的取样及检测。传统意义上，评价不同抗感染药物药代动力学的基础是血药浓度，然而，某些情况下所监测的血药浓度并不等同于受感染靶部位的药物浓度。而MD可量化各种组织细胞间质液中的游离药物。考虑到感染一般发生于细胞间质液中，仅游离药物可发挥抗感染作用，MD可对作用部位的活性组分进行量化。这种连续性药代动力学/药效学模型信息的应用正日益成为优化抗菌药物给药方案的方法。若脓毒症患者在进行CRRT治疗时采用MD实时、在体监测抗菌药物在血液和靶部位的浓度，可更直接地反映CRRT对药物清除的影响，进而指导抗菌药物的用量，调整给药方案。
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