巨细胞病毒(CMV)是疱疹病毒科中普遍存在的一种双链DNA病毒，感染率高，常引起眼、肺、脑及消化系统等多部位感染，主要累及眼部从而发展为巨细胞病毒性视网膜炎(cytomegalovirus retinitis, CMVR)。CMVR多发生于CD4＋T细胞<50 cells/μl的艾滋病(AIDS)患者，可引起不同程度的视力下降、视野缺损、视物模糊等眼部病变，是AIDS患者最常见的机会性感染之一。由于CMVR临床症状不典型，早期多表现为无症状，诊断较为困难，且在缺乏有效治疗的情况下，可发展为进行性全层视网膜坏死、视神经萎缩，最终导致失明。本研究对CMVR的临床表现、诊断方法和治疗药物进行文献综述，以期为CMVR的治疗策略提供参考。1 临床表现
CMVR在各个时期表现出不同程度的眼部病变。早期主要症状包括：视力下降、视敏感度下降、眼痛、飞蚊症、盲点、伴有轻微玻璃体炎症等。Sittivarakul等对132例AIDS合并CMVR患者(208只眼)的视力情况进行了分析，发现由CMVR引起的视力下降具有较高的发生率；结果显示，43%(57/132)的患者视力低于20/50，20%(27/132)的患者视力低于20/200；分别有55%(115/208)和31%(65/208)眼睛的视力低于20/50和20/200。Liu等研究发现AIDS合并CMVR患者的眼部主要表现为视野模糊、闪光、盲点、眼痛、流泪、眼痒等；与未患CMVR患者相比，CMVR患者更易产生盲点(P＝0.000 2)，眼睛发痒或流泪(P<0.000 1)和眼部疼痛(P＝0.003 )等临床症状。CMVR眼底病变持续进展，可导致坏死性视网膜炎、视网膜血管炎，眼底镜检查的典型表现为沿血管分布伴有颗粒的黄白色病变，为"奶酪加番茄状"；若不及时治疗会出现全视网膜炎、视网膜脱落，甚至永久性失明。Shi等对23例AIDS合并CMVR患者(35只眼)的临床数据进行了一项回顾性分析，发现23例患者均表现出不同程度的视力损害，共有7只眼表现为失明(定义为视力低于20/400)，15只眼出现视力低下(定义为视力在20/400～20/63之间)；且均观察到边缘伴有颗粒的黄白色视网膜病变；7只眼出现水肿，4只出现视神经炎，2只出现角膜后沉淀物。
2 诊断方法
CMVR的诊断方法主要包括影像学检查和实验室检查。影像学检查主要包括：视力检测、裂隙灯显微镜检查、散瞳间接眼底镜检查、荧光素眼底血管造影检查、光学相关断层扫描等。实验室检查主要包括：对抗凝静脉血中的CMV pp65抗原进行检测；对房水、血液中IgG和IgM抗体进行检测；检测房水、玻璃体和外周血中CMV-DNA载量。
2.1 影像学检查
CMVR主要是由有经验的眼科医师通过病史、眼底检查，观察到典型的符合CMVR特征性视网膜病变从而进行诊断。
①裂隙灯显微镜检查：通过裂隙灯显微镜对眼前节进行检查，检查角膜是否正常，房水是否闪光，晶体是否浑浊。②间接眼底镜检查：间接眼底镜检查的典型表现为沿血管分布的黄白色病变，其上有片状出血，边缘伴有不规则的黄白色颗粒，为"奶酪加番茄状"。③荧光素眼底血管造影术(fluorescein fundus angiography, FFA)：眼底镜检查一旦发现眼底病变，将进一步进行FFA，在早期，黄白色病变区呈遮蔽荧光；在晚期，病变区视网膜血管荧光渗漏，出血呈荧光遮蔽，出血始终遮挡背景荧光。FFA检查需要注射荧光素钠，可能会发生过敏反应，在检查过程中也可能会产生水肿、疼痛、充血、恶心等不良反应。④光学相关断层扫描(optical coherence tomography, OCT)：OCT为一种非接触、高分辨率层析的新型眼部检测技术，可用于包括视网膜、视网膜神经纤维层、黄斑和视盘等眼后段结构的检查，OCT检测主要表现为视网膜出血、视网膜水肿和/或黄斑脱落、黄斑中心凹下脉络膜新生血管、磨砂视网膜分支血管炎、视网膜前膜和视网膜萎缩等。
2.2 实验室检查
除影像学检查外，实验室检查也可为CMVR的诊断提供参考。① CMV pp65抗原的检测：有文献报道，CMV抗原血症测定是CMV早期感染的诊断指标，可检测患者外周抗凝血标本中的CMV pp65抗原，活动性感染时pp65抗原持续高水平表达，且可在早期呈阳性。② IgG和IgM抗体的检测：可对房水、血清中CMV的IgG和IgM抗体进行检测，当IgM抗体呈阳性时为近期感染，IgG抗体呈阳性提示过去曾感染CMV。③病毒载量的测定：可通过PCR对外周血、房水、玻璃体等样品中的病毒载量进行测定，但研究发现玻璃体、房水检测与外周血检测相比阳性率更高。Scheepers等分别对CMVR患者玻璃体和外周血中CMV DNA进行检测，结果显示，玻璃体中阳性率约为80%，但血液中仅为70%。Jabs等的报道中显示，PCR检测房水的阳性率为89%(16/18眼)，对所有患者的血液进行检查，69%(9/13人)显示阳性结果。Lu等，对70例疑似CMVR患者的房水进行PCR检测，约74%有阳性结果，且PCR检测的敏感性和特异性分别为91%和99%。
3 治疗药物
CMVR为严重的AIDS机会性眼部感染之一，未经治疗的CMVR致盲率高，早期恰当的抗CMV治疗可能会降低致盲率，改善疾病的预后。CMVR的治疗药物主要有更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦甲酸钠、西多福韦等，治疗方式主要包括静脉注射、口服、球内注射和球内植入。3.1 静脉注射药物
3.1.1 更昔洛韦：
更昔洛韦(ganciclovir)是一种无环嘌呤核苷，主要用于CMV、单纯疱疹病毒和艾巴氏病毒等疱疹病毒的治疗。更昔洛韦对CMV的作用主要依赖于两种病毒蛋白，分别是由UL97基因编码的病毒激酶以及由UL54基因编码的DNA聚合酶。更昔洛韦在病毒激酶的催化下，磷酸化成具有活性的更昔洛韦三磷酸，其可特异性结合CMV DNA聚合酶从而抑制CMV DNA复制，是一种高效、低毒、选择性强的病毒抑制剂。
《艾滋病诊疗指南第3版(2015版)》推荐：静注更昔洛韦5～7.5 mg/kg每天2次，持续2～3周，随后以每天1次5 mg/kg进行维持治疗。shi等使用更昔洛韦静脉注射联合ART对AIDS合并CMVR患者进行治疗，结果显示，更昔洛韦对16例患者(24只眼)有效，CMVR的临床治愈率为41.7%(10/24)，临床好转率为58.3%(14/24)，抗CMVR治疗后，失明或视力下降的比例为16.7%(4/24)，提示静脉注射更昔洛韦能改善患者的症状。但更昔洛韦静注仍存在治疗时间长、球内生物利用度低等缺点，对于肾功能损害的患者需调节剂量，且可能会出现骨髓抑制、贫血、嗜中性白血球减少等不良反应。
3.1.2 膦甲酸钠(foscarnet)：
膦甲酸钠是一种焦磷酸盐类似物，体外试验发现其对CMV、单纯疱疹病毒等有效，可特异性结合由病毒UL54基因编码的CMV DNA聚合酶的焦磷酸盐结合位点，抑制病毒DNA复制，从而显示出抗病毒活性。
据报道，膦甲酸钠具有较低的血浆溶解度和较高的电离作用，故与更昔洛韦相比静脉注射时需更高的给药剂量，通常初始诱导治疗以静脉注射90 mg/kg每天/2次，持续2周，随后每天进行120 mg/kg的慢性维持治疗。一项大型多中心临床试验的结果显示，分别采用膦甲酸钠和更昔洛韦静注治疗AIDS合并CMVR患者时，两者具有相似的疗效，但使用膦甲酸钠进行诱导治疗的患者具有更高的存活率。
同时，膦甲酸钠静脉注射可降低CMVR的进展速度，Palestine等分别对AIDS合并CMVR患者膦甲酸钠静脉注射组和未治疗组进行分析，结果显示，膦甲酸钠静脉注射组的进展时间为13.3周，而未治疗组的进展时间为3.2周，提示膦甲酸钠静脉注射能更好地控制CMVR的进展。
但膦甲酸钠治疗仍产生较多的副作用，例如肾毒性、代谢、电解质异常、贫血等。
3.1.3 西多福韦(cidofovir):
西多福韦是一种开环核苷酸类似物，对CMV以及其他疱疹病毒均具有较强的作用，其可在细胞胸苷激酶作用下二磷酸化为活性形式，竞争性抑制病毒DNA聚合酶，从而抑制病毒的复制。
西多福韦具有较长的半衰期，故与更昔洛韦和膦甲酸钠相比，不需频繁给药，在诱导治疗的前3周内每周静注5 mg/kg，然后每隔1周静注5 mg/kg进行维持治疗。
然而，西多福韦存在潜在的不良反应，包括与药物相关的肾毒性、中性粒细胞减少、前葡萄膜炎或虹膜炎等。其中，最主要的不良反应为肾毒性，有研究比较了静脉注射西多福韦与植入加口服更昔洛韦对AIDS合并CMVR患者的疗效，结果显示，两组疗效相当，但在西多福韦组中，葡萄膜炎和肾毒性的发生率更高(n＝61)。推荐与丙磺舒合用以降低其肾毒性，但在Lalezari等的研究中发现，西多福韦与丙磺舒合用时仍有24%的患者因为肾毒性而停止用药。
3.2.1 更昔洛韦：
相对于静脉注射制剂，更昔洛韦口服制剂给药更方便、毒副作用更小。但有研究发现，当给予更昔洛韦最大口服剂量3 000 mg/d时，生物利用度仅为6%～9%，无法达到患者诱导治疗时所需的血药浓度。因此，药品监督管理局(FDA)推荐更昔洛韦口服制剂一般用于CMVR的维持治疗，而非诱导治疗。
一项临床试验在AIDS合并CMVR患者采用更昔洛韦静注作为诱导治疗后，将患者随机分为口服更昔洛韦组和静注更昔洛韦组进行维持治疗；结果显示，口服组疾病进展时间为51 d，静注组为62 d(P＝0.15)，两组间差异无统计学意义，而口服组与静注组相比不良事件的发生率更低，该研究提示CMVR进行维持治疗时，口服更昔洛韦是静注更昔洛韦的有效替代方案。
3.2.2 缬更昔洛韦(valganciclovir):
缬更昔洛韦为合成的2-脱氧鸟苷类似物，是更昔洛韦的前体药物，口服易吸收，在肝脏和肠道迅速水解为更昔洛韦，生物利用度高。
Brown等的研究表明，口服缬更昔洛韦900 mg每d/2次与口服更昔洛韦1 000 mg每天3次相比，生物利用度约高10倍。Biron等在随后的研究中发现，口服缬更昔洛韦900 mg每d/1次，与静脉注射更昔洛韦5 mg/kg每d/1次所产生的疗效相当。在另1项随机对照试验中两种给药方案也显示出相似的治疗效果，但口服缬更昔洛韦和静注更昔洛韦的中位疾病进展时间分别为160 d和125 d，缬更昔洛韦延缓了CMVR的进展。
与其他的治疗方案相比，缬更昔洛韦给药更方便，患者依从性更好，且与同样有效的静脉用药方案相比，费用更低。但仍存在胃肠道反应、骨髓抑制、血小板减少、视网膜脱离等不良反应。
3.2.3 来氟米特：
来氟米特(leflunomide)为异噁唑类衍生物，是一种免疫抑制剂，主要用于治疗类风湿性关节炎，现已被证明具有内在抗CMV活性。与其他抑制DNA复制的抗CMV药物不同，来氟米特主要通过干扰病毒体组装而实现抗CMV活性，推测由于其独特的作用机制，不会与更昔洛韦、膦甲酸钠和西多福韦等药物发生交叉耐药性。据报道，来氟米特对更昔洛韦耐药的菌株有较好的活性，已用于耐药性CMVR的治疗。
Rifkin等对来氟米特治疗CMVR进行了一项回顾性分析，结果显示，患者在使用球内注射更昔洛韦和膦甲酸钠，以及静注膦甲酸钠和口服缬更昔洛韦后，视网膜炎仍有进展，而在使用来氟米特后，发现可对CMVR进行长期抑制。
3.3.1 更昔洛韦：
更昔洛韦球内注射具有球内浓度高，毒性低等优点，主要用于对更昔洛韦全身治疗不耐受的患者。早期研究结果中显示，更昔洛韦球内注射后大多数患者均显示出较好的抑制视网膜炎作用。
球内注射更昔洛韦通常在诱导阶段以高剂量2 mg注射1～4次7～10 d，随后每周维持注射2 mg，直至视网膜炎表现出好转。易出现眼内炎、玻璃体出血、白内障等并发症。
3.3.2 福米韦生(fomivirsen):
福米韦生由21个核苷酸序列组成，是被FDA批准上市的第1个反义寡核苷酸药物，主要通过对CMV mRNA的反义抑制，从而发挥特异而强大的抗病毒作用。
福米韦生主要是用于球内注射，前4周为诱导治疗，每隔1周进行1次球内注射，随后每4周1次球内注射，进行维持剂量。在一项对18例新诊AIDS合并CMVR患者的随机对照试验中，福米韦生有效地延缓了CMVR的疾病进展，治疗组和对照组的中位疾病进展时间分别为71 d和13 d。
尽管球内注射福米韦生具有良好的耐受性和可接受的安全性，但频繁使用会出现眼内压升高和眼内炎症等副作用。与其他药物相比，福米韦生仍具有的高度选择性、疗效维持久、用药次数少、低毒等特性，且球内注射不产生全身毒性反应。
3.4.1 更昔洛韦：
更昔洛韦球内植入是通过手术将更昔洛韦植入物植入眼内睫状体平坦部，该植入物具有缓释作用，能在6～9个月内持续释放药物，与其他治疗方式相比更能延缓CMVR的进展。
Martin等通过随机对照试验，比较了1 μg/h更昔洛韦植入物组和延迟治疗组对新诊AIDS合并CMVR患者的疗效，发现更昔洛韦植入物组中位疾病进展时间为226 d，延迟治疗组的中位进展时间为15 d，植入物组中的病情进展显著延缓。Musch等对188名AIDS合并CMVR患者分别植入1 μg/h、2 μg/h更昔洛韦植入物和球内注射更昔洛韦的随机试验进行报道，结果发现，3组中位疾病进展时间分别为221 d、191 d、71 d；然而，更昔洛韦植入组初始未受累眼的疾病风险高于更昔洛韦静脉注射组，且眼外CMV疾病发生率更高。
据报道，更昔洛韦植入可能会伴有眼内炎、视网膜脱落、白内障、球内出血、眼压降低等并发症，但发生率较低。两项回顾性研究报道了与更昔洛韦植入物相关并发症的发生率分别为0.064眼/年和0.377眼/年。另一项研究中显示，更昔洛韦球内注射和更昔洛韦植入眼内炎的发生率分别为0.017眼/年和0.01眼/年。
4 结语
CMVR在免疫力低下人群中为一种潜在的致盲性疾病，由于临床表现及早期诊断结果不典型，经常未能及时诊断，从而延误治疗，严重影响AIDS患者的生活质量。故应对CMVR的致病机制进行研究，明确早期诊断方法，及时发现早期病变，尽早对患者进行预防及治疗，防止病变进一步发展，有效控制CMVR的发病率及致盲率。
引用: 张雪, 欧阳净, 陈耀凯. 巨细胞病毒性视网膜炎诊断和治疗的研究进展 [J] . 中华实验和临床病毒学杂志,2019,33 (4): 444-448. 小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy
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