新型冠状病毒肺炎相关心肌炎发病机制
目前，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）正在全球大流行，最初认为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）主要侵袭呼吸系统，随着人们对该病研究的深入，目前发现SARS-CoV-2感染会影响人体的多个器官系统。临床上经常观察到COVID-19患者的心肌损伤，占7%~28%，而COVID-19患者引起的心肌炎占1.4%~7.2%，致死率目前暂无相关文献报道。COVID-19相关心肌炎在临床上很容易被医生遗漏，然而COVID-19引起心肌损伤以及进展为心肌炎的机制及相关的病理生理改变目前仍是未知的。本文强调了对出现COVID-19症状的患者，关注COVID-19引起心肌炎的可能性，讨论了COVID-19引起心肌炎的可能机制。
1 COVID-19与心肌炎
COVID-19相关心肌损伤是指COVID-19确诊或疑似患者中，出现心肌损伤标志物〔心肌肌钙蛋白I（cTnI）或心肌肌钙蛋白T（cTnT）〕升高和/或降低超过第99位百分位上限，且无心肌缺血的临床证据，可伴B型利钠肽（BNP）或N末端B型利钠肽原降低和/或升高。心肌炎是一种影响心肌的炎性疾病，是由多种感染和非感染性因素引起的，涉及许多不同的病毒，其中由SARS-CoV-2引起的心肌炎称为COVID-19相关心肌炎。
COVID-19患者的心脏是继肺之后的次要目标器官，有数据表明，在7%~28%的患者中可见肌钙蛋白水平升高。心肌损伤发生在相当多的重症COVID-19患者中，并与较差的预后密切相关。COVID-19患者存在许多可能导致急性心肌损伤的原因，例如急性冠脉综合征（ACS）、心肌炎、心力衰竭、低血压或休克以及败血症。重症COVID-19患者会引起多脏器受累，一系列观察研究表明，重症COVID-19住院患者中心肌受损的比例较高，一旦确定有心肌损伤，死亡率将接近51%。一项针对武汉市44 672例确诊COVID-19患者的回顾性研究发现，相关心肌炎占COVID-19患者的10%。在另一项包含22份COVID-19阳性患者的研究中，总共统计了277例受试者的尸检人群，COVID-19相关心肌炎的发生率在1.4%~7.2%，其中在约47.8%的COVID-19患者中，至少有一项可能与COVID-19相关的急性心血管组织病理学改变，如大血管或微血管血栓、炎症或管腔内巨核细胞。在组织病理学上不同研究之间存在显著差异，这表明观察结果存在强烈偏倚，需要在未来研究中保持更大的一致性。需要强调的是，大多数关于COVID-19相关心肌炎的研究中是在没有心脏MRI或心肌内膜活检的前提下报道的。因组织学诊断的心内膜活检应用受到限制，虽然在许多尸检研究中已经报告了许多不同的心血管组织病理学，但由于病例数相对有限，而心肌炎在很大程度上仍是依靠临床诊断，因此尚不确定COVID-19患者中真正的心肌炎患病率。不过，从另一项研究报道中，发现SARS-CoV-2阳性患者康复2个多月后，存活者中有78%的人患有持续性心脏病，其中心肌炎占比达60%。COVID-19患者呼吸系统受损的同时，心脏受损比例也较高，死亡率高，其中心肌炎是COVID-19患者心肌损伤的一大原因，探讨COVID-19相关心肌炎的机制，将有助于降低总体死亡率。
2 SARS-CoV-2对心肌的直接损害作用
一个重要的假设机制是病毒本身直接侵袭心肌细胞，导致急性病毒性心肌炎。该假设基于以前的冠状病毒感染（包括SARS-CoV-1）的观察结果，其中记录了病毒性心肌炎，并从受影响的心肌细胞中分离了病毒基因。最终，先天性和适应性免疫系统被激活，两者均负责促炎性细胞因子和趋化因子的释放以及病毒的清除。这也导致心肌细胞功能障碍以及随后的心室收缩功能受损。病毒引起的心肌炎症状将完全消失或长期持续，这可能是由于感染的巨噬细胞迁移而对心肌细胞造成的直接损伤，正如通过严重急性呼吸综合征（SARS）患者的尸检样本和当前COVID-19患者通过心肌内膜活检中所观察到心肌巨噬细胞浸润一样。在COVID-19患者中观察到的心脏损伤是直接由SARS-CoV-2感染引起还是间接由COVID-19的并发症所引起目前尚不清楚，而且由于心内膜活检受采样误差的限制，再加之通常只有部分患者接受该检查，因此，目前关于SARS-CoV-2对心肌的直接损害证据相对有限，未来期望出现更大规模心内膜活检及尸检的相关心脏病理学证据，进而明确SARS-CoV-2对心肌是否存在直接损害作用。
3 细胞因子风暴
细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥调控作用的一类小分子可溶性蛋白质，主要包括趋化因子、集落刺激因子、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）等。细胞因子风暴最早由FERRARA等于1993年研究移植物抗宿主病时提出。当机体免疫系统受到感染或非感染因素影响时，机体先后启动非特异性免疫应答与特异性免疫应答，机体免疫细胞可释放多种促炎性细胞因子，例如白介素（IL）-1、IL-2、IL-6、IL-10、趋化因子、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、TNF-α等。这些促炎性细胞因子与巨噬细胞、中性粒细胞及其他免疫细胞之间通过特定的正反馈机制，使免疫细胞及其相关的细胞因子在组织、器官中异常聚集、增多，从而形成细胞因子风暴，造成机体单一或多脏器功能障碍。第一例经活检证实的病毒颗粒在心肌中的定位，具有冠状病毒的典型形态和大小。虽然临床表现提示为严重和坏死性急性心肌炎，但心内膜活检提示心肌低度炎症和无明显心肌细胞坏死，病理研究显示低度间质和心内膜炎症。SALA等报道了第一例经心内膜活检确诊的COVID-19相关心肌炎症病例，尸检研究表明心脏组织中有炎性浸润，最普遍提出的假设是由于细胞因子风暴引起的炎症级联反应所致的心肌损伤。在一项尸检研究中已经鉴定出包括巨噬细胞和CD4+T淋巴细胞在内的大量细胞。研究表明，重症COVID-19患者的G-CSF、干扰素诱导蛋白-10（IP-10）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、巨噬细胞炎性蛋白-1A（MIP-1A）和TNF-α水平较高。SARS-CoV-2感染并造成心脏损伤的患者血浆中IL-6的水平明显更高。这些数据表明巨噬细胞和T淋巴细胞在COVID-19相关心肌炎中起关键作用。由于T淋巴细胞活化与不适当的释放细胞因子（如IL-6，IL-17等）之间的不平衡而引起的细胞因子风暴，通过免疫调节疗法中断这种反馈回路已成为对抗严重COVID-19相关并发症的常见治疗策略。值得注意的是，在一项针对10例SARS-CoV-2感染的非裔美国人的尸检研究中，并未发现心肌炎，心脏的组织病理学检查未见明显的淋巴细胞浸润，心肌切片也未显示任何大面积或融合的心肌坏死区域，但在每个尸检的心脏中发现单个心肌细胞坏死，在稀有区域发现淋巴细胞与变性心肌细胞相邻，尚不确定该观察是否代表病毒性心肌炎的早期表现。与前文提及的尸检研究不同，在该10例非裔美国人的尸检研究中，并未发现明显的淋巴细胞浸润，但存在灶性单细胞性心肌坏死，笔者认为，该项研究尸检数量相对较少、病理标本采样误差、该种族人群的COVID-19相关心肌炎罕见等，可能解释了该项尸检研究中并未发现COVID-19相关心肌炎的表现，因此，后续仍需要进一步的大规模尸检研究来支持该假设。
针对细胞因子风暴的机制，有学者正在针对IL-6受体单克隆抗体（托珠单抗）进行一项多中心随机对照试验研究，该试验招募了IL-6水平升高的COVID-19患者，发现托珠单抗可能对治疗细胞因子风暴综合征有益，并有助于降低心肌炎发生率。托珠单抗是一种IL-6受体拮抗剂，在类风湿关节炎治疗中更常用。根据多项证明其功效的研究，托珠单抗被批准用于细胞因子释放综合征。在一项包括15例患者的研究中，有11例患者在开始使用托珠单抗后7 d出现病情好转或相对稳定。但是该研究仅纳入了少数患者，且仅在治疗后第7天报告了结局，因此，出现COVID-19相关心肌炎的患者，针对细胞因子风暴机制的IL-6受体拮抗剂的治疗效应，需要在更大的研究人群及更长的观察过程中作出有效与否的评价。
4 免疫介导作用
在免疫介导的心肌炎中，先天性和后天性免疫反应均会导致心肌损伤，并伴有扩张型心肌病的后遗症。自身免疫介导的心肌炎可能是由于心肌细胞中隐性抗原的释放而引起，这些抗原通常是在病毒介导的损伤后从免疫系统中逃逸出来。当病毒抗原逃避先天免疫系统时，其会复制并产生病毒相关蛋白，这些蛋白通过促进细胞凋亡和坏死直接引起心肌损伤。SARS-CoV-2可能通过类似于其他病毒病原体的途径在人体中引起心肌炎。中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）利用一种称为4a-辅助蛋白来损害心肌细胞，SARS-CoV可以通过非结构蛋白-1（Nsp1）来增强其RNA翻译。尽管使用类固醇治疗了部分COVID-19相关心肌炎患者，但该种疗法是否会比支持治疗带来更多的益处目前尚不清楚。没有足够的证据推荐对怀疑的COVID-19相关心肌炎进行全身性免疫抑制治疗，因为其可能加重与COVID-19相关的肺损伤。
5 血管紧张素转换酶2（ACE2）与COVID-19相关心肌炎
此次COVID-19疫情，通过病毒基因序列对比发现，SARS-CoV-2是一种新的β-冠状病毒。SARS-CoV-2脂质层外面有棘突蛋白（S蛋白）构成的冠状突起，故而将其命名为冠状病毒。其利用S蛋白与靶细胞表面的特异性受体结合，进入细胞内复制而引发感染。SRAS-CoV-2侵入宿主细胞除需要ACE2受体以外，还需要跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2），后者将通过酶切S蛋白来支持SARS-CoV-2对宿主细胞的感染。ACE2在所有组织中有表达，尤其是在Ⅱ型肺细胞、心脏、血管、肾脏中大量表达。在此基础上，这些器官均是SARS-CoV-2的潜在首选靶器官，这可以解释COVID-19多器官受累的临床表现。
ACE2于2000年发现，为肾素-血管紧张素系统的强力负性调节因子，是由805个氨基酸组成的具有单一胞外催化结构域的I型跨膜糖蛋白，属于金属蛋白酶的M2家族，利用锌催化反应，灭活血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），并产生血管紧张素1~7（Ang1~7）。ACE2还可先裂解血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）产生为无活性的Ang1~9，再通过ACE或其他肽酶转化为Ang1~7。肾素将肝脏产生的血管紧张素原裂解为AngⅠ，ACE将AngⅠ转化为AngⅡ，AngⅡ与其主要受体—血管紧张素Ⅱ受体Ⅰ型（AT1R）结合产生广泛生物学效应，目前已知，ACE-AngⅡ-AT1R轴主要引起缩血管、升压、促炎、促凋亡、促增殖、促纤维化等一系列心血管损伤作用。ACE2最主要的功能是降解AngⅡ生成生物活性完全相反的Ang1~7。Ang1~7与其特异性Mas受体结合发挥生物学效应。ACE2、Ang1~7、MasR轴主要引起舒血管、降压、抗炎、抗凋亡、抗增殖、抗纤维化、抗动脉粥样硬化等一系列心血管保护作用（见图1）。
与其他SARS-CoV相比，SARS-CoV-2结合位点的结构更为紧密，结合之后稳定性更高，并且与ACE2受体的结合力显著增强。因此，SARS-CoV-2感染，显著下调了ACE2的表达，进而引起AngⅡ升高、Ang1~7下降，ACE-AngⅡ-AT1R轴引起的心血管损害作用相对活跃，最终引起全身微血管收缩、内皮损伤、血液成分外渗、微血管血栓形成以及心肌缺血、灶性心肌细胞坏死。最近报道的研究也持有相似的观点，即COVID-19患者易出现凝血障碍相关疾病，包括肺栓塞，静脉、动脉和微血管血栓等。COVID-19患者高凝状态的机制仍未完全阐明，目前的数据表明，SARS-CoV-2可以感染内皮细胞，引起相关的免疫反应和伴随的炎性通路的激活，导致内皮调节紊乱、白细胞激活、细胞外中性粒细胞聚集、补体沉积，以及血小板的激活和消耗等（见图2）。
COVID-19患者常出现多器官受累表现，而ACE2在所有组织中有表达，因此，COVID-19患者出现心肌炎可能机制是：SARS-CoV-2利用S蛋白与心肌表面的ACE2结合，进入心肌细胞引发感染造成损害。再结合上述可能机制，SARS-CoV-2侵袭心肌细胞后，一方面直接造成心肌损害，另一方面，SARS-CoV-2感染诱导机体产生免疫反应，使心肌细胞内的抗原在病毒介导的损伤后从免疫系统中逃逸出来造成损害，最终引发心肌炎。当然，本团队认为，上述所有机制有可能重叠在一起发挥作用。未来需要大量基础研究来更好地深入探讨COVID-19相关心肌炎的机制。
6 其他可能机制
由于COVID-19患者既往心脏情况不明，可能患有潜在的医学疾病，例如患者可能存在诱发急性心肌炎的另一种病毒感染的情况。心肌炎常见其他病毒包括肠道病毒（尤其柯萨奇B病毒）、腺病毒、巨细胞病毒、EB病毒和流感病毒等。或者患者既往存在不稳定斑块，上述失衡的免疫系统反应也可能导致斑块不稳定，并最终促进ACS的发展。其他可能的机制包括继发于高凝状态和内皮细胞功能障碍导致的血栓形成，微血管损伤，以及供氧不匹配引起的心肌损伤，最终出现心肌炎。
心肌炎在COVID-19患者中并不罕见，但其病理生理机制仍是推测性的。可能是SARS-CoV-2感染直接导致心肌细胞损伤及免疫介导的细胞毒性的组合，也可能是细胞因子风暴的出现加剧这种情况。关于SARS-CoV-2引起的心肌炎的文献相对较少，而心内膜活检的应用以及尸体解剖的研究受到限制，使得研究人员对COVID-19相关心肌炎及其可能涉及到的发病机制进行广泛的研究已成为当前一大挑战。尽管如此，临床医生仍应保持警惕，一旦出现疑似COVID-19相关心肌炎，临床医师应提供及时的监测和治疗。
7 小结
由SARS-CoV-2引起的心肌炎与COVID-19患者的较高死亡率直接相关，其很容易导致COVID-19患者迅速恶化。SARS-CoV-2通过引起心肌结构和功能的改变而损害心脏。因此，在大流行期间，临床医生应该非常警惕COVID-19患者相关心肌炎的可能性，因为早期的诊断和科学的治疗可能会挽救更多患者的生命。专注了解COVID-19相关心肌炎的可能病理机制，对早期的诊断、科学的治疗具有重要的意义。
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