下呼吸道铜绿假单胞菌感染如何抗感染治疗？

临床治疗铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PA）引起的下呼吸道感染面临越来越大的挑战，一方面由于细菌耐药性增加，导致治疗失败的几率增加，而针对广泛耐药PA（extensively drug-resistant PA，XDR-PA）或全耐药PA（pandrug-resistant PA，PDR-PA）的新型抗菌药物品种很少；另一方面，PA易在结构性肺病患者的下呼吸道定植及形成生物被膜，导致病原体难以清除，反复引起下呼吸道感染。

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一、PA下呼吸道感染的治疗原则

1. 治疗目标：

包括清除病原体、消除炎症、缓解症状和保护肺功能等。

治疗终点应基于患者的基础疾病、临床表现、实验室和影像学检查以及病原体检查等指标进行综合判断。

对于PA引起的社区获得性肺炎CAP和医院获得性肺炎HAP等急性感染，治疗目标包括症状和体征缓解或消失，实验室检查基本恢复正常，感染部位的病原菌清除，后期影像学随访病灶明显消散。

对于PA引起的慢性下呼吸道感染，治疗目标除了改善症状、尽可能清除PA以外，还包括减少后续的急性加重风险，维持或改善肺功能和生活质量。

2. 总体原则：

（1）基于临床特征和药敏检测结果，选择抗PA活性强的抗菌药物，进行单药或联合治疗。

对于多重耐药PA下呼吸道感染如存在敏感药物且其肺内药物分布充分，可予以单药治疗，否则应选择抗PA活性较强的药物联合治疗。

对于“难治”耐药性PA感染或结构性肺病的PA慢性感染，吸入抗菌药物可作为静脉或口服治疗的补充。

（2）根据药代动力学（PK）/药效学（PD）理论选择充分的给药剂量、频次和恰当的用药方式。

治疗PA感染的抗菌药物剂量通常高于治疗其他革兰阴性菌感染的剂量。

在达到治疗目标的同时，尽可能减少抗菌药物的不良反应和附加损害，避免形成定植菌，减少产生治疗相关的耐药菌。

（3）在抗PA治疗过程中，应动态评估疗效和PA耐药状况，并根据疗效和耐药性的变化合理调整抗菌药物。

（4）重视气道廓清、改善氧合、营养支持和保护脏器功能等抗感染以外的综合治疗。

（5）纠正引起PA感染的危险因素，避免再次发生PA感染。

二、具有抗PA活性的抗菌药物

1. 抗PA β-内酰胺类：

临床常用的药物包括青霉素类、头孢菌素类及其与酶抑制剂复合制剂以及碳青霉烯类，属于时间依赖性抗菌药物，T>MIC%与临床疗效密切相关，此类药物需日剂量分3~4次给药，可以延长药物暴露时间，加强杀菌作用，提高临床疗效。

（1）抗PA青霉素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：

包括哌拉西林、美洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸等。

其中最具代表性的药物是哌拉西林/他唑巴坦，具有较强的抗PA活性，是治疗PA感染的基础用药之一，常用剂量为4.5 g，1次/6~8 h，静脉滴注。

主要不良反应为过敏反应、肠道菌群失调。

（2）抗PA头孢菌素类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：

包括头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦，以及近年来新上市的头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、头孢地尔。

常用剂量为（均为静脉滴注）：

头孢他啶，2 g，1次/8 h；

头孢哌酮，2 g，1次/8 h；

头孢哌酮/舒巴坦，3 g（2∶1剂型），1次/6~8 h；

头孢吡肟，2 g，1次/8~12 h；

头孢他啶/阿维巴坦，2.5 g，1次/8 h；

头孢洛扎/他唑巴坦，3 g，1次/8 h；

头孢地尔，2 g，1次/8 h。

主要不良反应为过敏反应、肠道菌群失调、肝酶升高等。

（3）抗PA碳青霉烯类及其与β-内酰胺酶抑制剂复合制剂：

包括美罗培南、亚胺培南、帕尼培南和比阿培南，及近年来新上市的亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦，后两者已被批准用于HAP/VAP、复杂尿路感染和复杂性腹腔内感染。

常用剂量为（均为静脉滴注）：

亚胺培南，0.5 g，1次/6 h；或1 g，1次/6~8 h；

美罗培南，1 g，1次/6~8 h，对DTR-PA感染可用至2 g，1次/8 h，输注时间>3 h；

比阿培南，0.3~0.6 g，1次/6~8 h；

亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦，1.25 g，1次/6 h；

美罗培南/法硼巴坦，4 g，1次/8 h。

主要不良反应为肠道菌群失调。

（4）单环β-内酰胺类：

氨曲南一般不单独用于PA下呼吸道感染，应与其他抗PA有效药物的联合应用。

多用于对青霉素类及头孢菌素类过敏者以及产金属酶PA感染者。

常用剂量为2 g，1次/6~8 h，静脉滴注。

常见不良反应为静脉炎、皮疹、胃肠道反应。

2. 抗PA氟喹诺酮类：

主要有环丙沙星、左氧氟沙星和西他沙星，属于浓度依赖性抗菌药物，AUC/MIC与临床有效率相关性最高。日剂量单次给药可提高临床疗效，但其毒性亦具有浓度依赖性。

左氧氟沙星：因半衰期较长，推荐日剂量单次给药，对于细菌负荷升高或者MIC较高的菌株，可增大日剂量并一日两次给药，常用方案为0.5~0.75 g，1次/d，静脉滴注；重症感染可用至0.5 g，1次/12 h，静脉滴注。

环丙沙星：由于半衰期较短，同时日剂量单次给药会明显增加不良反应，故采用日剂量分2~3次给药，常用方案为0.4 g，1次/8~12 h，静脉滴注。

西他沙星：推荐100 mg，1次/d，中重度复杂感染可增加至100 mg，1次/12 h，口服。

常见不良反应为胃肠道反应、神经系统反应、肝酶增高等。

3. 氨基糖苷类：

常用的有阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素，应用于临床的还有异帕米星、奈替米星、依替米星，其中以阿米卡星的活性最强。

属于浓度依赖性抗菌药物，Cmax/MIC与细菌清除率和临床有效率密切相关，同时肾小管上皮细胞与耳蜗毛细胞对较高浓度的氨基糖苷类摄取有“饱和”现象，因此，日剂量单次给药可在保证疗效的同时，减少耳、肾毒性，并且有助于遏制细菌耐药性。

通常推荐的静脉应用剂量阿米卡星为15 mg/kg，1次/d；

妥布霉素和庆大霉素为5.1 mg/kg（病情危重时7 mg/kg），1次/d。

此类药物静脉应用时肺泡上皮衬液药物浓度较低，因此一般不作为肺炎的单药治疗。治疗MDR-PA肺部感染时，在全身用药的基础上联合雾化吸入氨基糖苷类药物有助于提高疗效。

常见不良反应为肾毒性与耳毒性。

4. 多黏菌素类：

包括硫酸多黏菌素B、多黏菌素E甲磺酸钠、硫酸多黏菌素E，主要应用于XDR-PA、PDR-PA感染。

由于肺内药物浓度较低以及异质性耐药等问题，即便多黏菌素类对PA敏感（MIC≤2 mg/L）其临床疗效也有限，使用时应联合一个或多个其他有抗PA活性的抗菌药物。

多黏菌素类虽然表现出浓度依赖性的抗菌活性，但从药效学角度，8~12 h给药1次最为理想。

使用时需要给予负荷剂量，并根据肾功能给予最大剂量治疗。

推荐剂量：

硫酸多黏菌素B，负荷剂量2.0~2.5 mg/kg（相当于2.0万~2.5万U/kg），维持剂量1.25~1.50 mg/kg（相当于1.25万~1.50万U/kg），1次/12 h；

多黏菌素E甲磺酸钠，负荷剂量300 mg CBA（约900万U），12~24 h后给予第1次维持剂量150~180 mg（约450万~545万U），1次/12 h；

硫酸多黏菌素E，100万~150万U/d，分2~3次给药。

常见不良反应为肾毒性和神经系统反应。

对于下呼吸道感染，全身给药可能疗效欠佳，应联合雾化吸入给药。

5. 磷霉素：

对包括PA在内的多种致病菌均有较弱的抗菌活性，治疗下呼吸道感染一般与其他抗菌药物联合应用。

属于时间依赖性抗菌药物，日剂量分次给药可发挥更佳疗效。

常用剂量为300 mg·kg^-1·d^-1，分2~3次静脉滴注。

常见不良反应为轻度胃肠道反应，偶有伪膜性肠炎。

三、抗菌药物的选择和合理使用

1. 经验性治疗时抗菌药物选择：

对于急性下呼吸道感染患者，如果病情危重或不能排除PA感染的可能（具有PA感染的高危因素），留取病原学检测标本后可以考虑实施覆盖PA的经验性抗菌治疗。

值得注意的是，对于CAP患者应选择对肺炎链球菌抗菌活性较好的药物，而头孢他啶、氨曲南就不适合单药用于CAP的经验性抗菌治疗。

对于非重症的疑似PA肺炎患者，经验性治疗可选择一种具有抗假单胞菌活性、可单药用于肺部感染的抗菌药物；

若患者存在脓毒症等重症情况或有耐药菌感染的危险因素，则选择PA可能敏感的2种不同类别的抗菌药物联合治疗。

轻症患者可口服给药，重症患者应静脉给药。

药物选择应参考当地细菌耐药的流行病学资料、患者既往下呼吸道PA定植史、感染分离菌的药敏结果以及抗菌药物使用情况等，通常使用酶抑制剂复合制剂（哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）和碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南），并给予充分的剂量。

青霉素过敏者可用氨曲南替代。

氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在β-内酰胺类过敏或不能使用时选用或作为联合治疗用药。

2. 目标治疗时抗菌药物选择：

诊断明确的PA下呼吸道感染应根据药敏检测结果选择药物。

一项纳入了183例PA导致VAP患者的多中心研究显示，使用联合治疗或者根据药敏结果给予单药治疗在病死率、住院时间、感染复发率差异均无统计学意义。因此，对于无显著基础疾病的患者建议选择一种有抗PA活性且肺组织浓度高的药物治疗，无需联合治疗。

对缺乏敏感抗菌药物或敏感药物肺组织浓度低的耐药PA感染则需要联合治疗，应根据可能的耐药机制选择药物；如有条件则可根据联合药敏试验结果选择药物（表1）。

3.合理应用联合抗菌治疗：

联合抗菌治疗主要用于危重症或具有MDR-PA危险因素的下呼吸道感染患者的经验性治疗，以及缺乏敏感治疗药物的耐药PA（如DTR-PA）感染的目标治疗。

体外抗菌研究结果显示，某些联合治疗方案有不同程度的协同作用，如碳青霉烯类（亚胺培南）联合阿米卡星或异帕米星，对MDR-PA有4.0%的协同作用，46.0%的部分协同作用。

β-内酰胺类与氨基糖苷类或氟喹诺酮类联合后均可提高对PA的抗菌活性，但氨基糖苷类对β-内酰胺类的增效作用略强于氟喹诺酮类。

磷霉素与抗PA有效药物联合应用对PA感染具有协同作用，联合治疗时可采用时间差治疗方案，即提前1 h应用磷霉素，提高合并应用的其他药物对PA细胞壁的渗透性，增强疗效。

磷霉素与氨基糖苷类联合应用可减轻后者的耳毒性和肾毒性。

14元环与15元环大环内酯类与抗PA有效药物联合应用对PA生物被膜相关感染具有协同作用。

常用的联合治疗方案包括抗PA β-内酰胺类+氨基糖苷类或抗PA氟喹诺酮类，或抗PA氟喹诺酮类+氨基糖苷类。

对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，推荐以多黏菌素类为基础的联合治疗方案。

4. 耐药PA感染的治疗策略：

对于碳青霉烯类耐药PA或DTR-PA所致的肺部感染，若药敏试验显示其对头孢他啶/阿维巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、亚胺培南-西司他丁/雷利巴坦、美罗培南/法硼巴坦等新型酶抑制剂复合制剂敏感，可作为一线选择；二线治疗可选择头孢地尔。

在上述药物不可及或者不能耐受的情况下，可考虑使用以多黏菌素类药物为基础的联合治疗。

治疗耐药菌感染的其他可尝试的方法包括雾化吸入抗菌药物、采取联合抗菌方案或者β-内酰胺类药物延长静脉输注时间2~3 h等治疗策略。

5. 局部抗菌药物的合理使用：

不建议常规使用吸入性抗菌药物治疗PA肺炎，但对于MDR-PA所致感染，吸入性治疗可能是静脉治疗的有效辅助方法，主要用于有结构性肺病变的PA慢性感染、VAP和肺移植术后。

通常建议局部抗菌药物应在全身用药的基础上使用，吸入用抗菌药物主要有氨基糖苷类（妥布霉素、阿米卡星、庆大霉素）和多黏菌素类（多黏菌素E、多黏菌素B），用法用量参见《成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识》。

6. 抗菌治疗的疗程：

根据感染类型、初始治疗反应以及治疗目标，PA下呼吸道感染的抗菌治疗疗程建议如下。

（1）PA急性下呼吸道感染：

多为HAP/VAP，也有少数PA所致的CAP、慢阻肺急性加重或吸入性肺炎。若患者无显著基础疾病、在治疗初期（2~3 d内）发热等临床状况显著改善、感染的PA为敏感菌株，疗程为7~8 d。

若患者有严重基础疾病（如中性粒细胞减少）、合并血流感染、重症HAP、初始治疗效果差或起效慢，或缺乏敏感抗菌药物，需要延长疗程至10~14 d，甚至更长时间。

PA所致慢阻肺急性加重的抗菌疗程可参考PA肺炎。

PA所致支扩合并感染的抗菌疗程尚无定论，建议为14 d左右。

若致病分离株对氟喹诺酮类敏感且患者无胃肠道吸收问题，待病情缓解后可根据药敏检测结果选择环丙沙星、左氧氟沙星或西他沙星口服完成疗程。

值得注意的是，即使临床治疗有效气道中仍可能存在PA定植。相较于病原菌根除，症状改善是PA急性下呼吸道感染停用抗菌药物更为重要的指标。

（2）PA慢性下呼吸道感染：

结构性肺病（主要是支扩）合并PA持续感染，生物被膜在其中起着重要作用。

长疗程口服大环内酯抗菌药物（14元环的红霉素、罗红霉素、克拉霉素和15元环的阿奇霉素）或吸入具有抗假单胞菌活性的抗菌药物以获得较高的局部药物浓度是对抗下呼吸道生物被膜感染可能的有效方法。

对于长疗程抗菌治疗，临床上应根据具体病情结合治疗目标以及利弊选用。

①对于首次发现PA感染的支扩、肺囊性纤维化CF等结构性肺病患者建议实施积极的病原菌清除治疗，可采用长疗程的全身和（或）吸入抗菌治疗。

根据症状是否超过基线水平，起始2周分别推荐环丙沙星（500 mg，2次/d）口服，或氨基糖苷类联合抗PA β-内酰胺类静脉给药，继以4~12周的妥布霉素或多黏菌素类吸入治疗。

②对于中重度支扩每年急性加重≥3次的患者或者急性加重对患者健康影响较大时，为了减少急性加重，可在排除下呼吸道非结核分枝杆菌（NTM）感染后考虑长程口服小剂量大环内酯类药物（≥3个月，不超过1年），或者吸入妥布霉素或多黏菌素类治疗（表2）。

参考文献：中华医学会呼吸病学分会感染学组.中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）[J].中华结核和呼吸杂志,2022,45(8):739-752.

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