特发性颅内高压的诊治进展
19世纪90年代，在神经系统和眼科疾病中表现出不明原因高颅内压的观念首次被Quincke在浆液性脑膜炎中提出来，人类对这种疾病的概念在不断演变。1904年，诺恩创造了“假脑瘤”，1937年，沃尔特·丹迪称22名患者为“无脑瘤的颅高压者”。在20世纪50年代，“良性颅内高压”被引入，但是虽然是良性的，有非良性结果的可能性而不受欢迎。“特发性颅内高压（IIH）”是由科比特和汤普森在20世纪80年代末期被引入的。IIH侧重于特发性，不包括所有非肿瘤引起颅内高压的已知继发病因，如静脉窦血栓形成和脑膜炎，这些都包括在假肿瘤综合征中。虽然假脑瘤无法将颅内高压分为原发性（即特发性）和继发性，但它仍然是一个常用的术语。从我们的观点来看，一方面，假脑瘤包括引起继发性颅内高压的病因，从诊断方面是有利的，因为它侧重于高颅内压综合征的识别，并保持了继发病因的大范围鉴别。另一方面，从靶向治疗的角度来看，包括临床试验，IIH是有利的，因为它明确排除了继发病因。
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识别颅内高压综合征三个重要原因。首先是及时诊断继发的病因，如脑肿瘤、静脉窦血栓形成和需要直接治疗的感染性病因。第二是识别和解决使患者面临失明风险的一种病理生理状态，这种风险主要通过视神经鞘中高脑脊液压力感施加于视神经上的压力而导致。第三是确定患者症状的可能治愈的病因，如头痛、复视和搏动性耳鸣。 临床怀疑颅内高压主要基于患者的临床表现。然而，一些无症状患者是在常规眼科检查中观察到视乳头水肿或者在因为其他原因进行神经影像学检查中发现颅内压力增高的变化被发现。症状、药物治疗或既往有继发颅内高压病史的也要高度怀疑（表3）。一些提供者根据人口统计学和体质进行分类，认为大多数IIH患者都是超重或肥胖女性，通常体重增加5-15%就足以增加发展为IIH的风险。然而，这个也不是全面的，因为在这些统计数据之外有IIH的发生，而继发颅内高压也可发生在具有典型IIH特征的患者中。 我们对IIH患者症状特征的了解来自于IIH治疗试验（IIHTT）。该试验包括165名轻度视力下降的IIH受试者，迄今为止也是被严格研究的最大的IIH患者队列。IIHTT参与者的基本资料说明了常见症状的流行情况（表2）。这些症状中的许多是非特异性的，这清楚地表明继发颅内高压或IIH的诊断不能仅基于症状来确定。 尽管IIH的表现通常是亚急性的，有些是慢性的，但少数患者（<5%）有暴发性表现，在几天至几周内快速进行性视力丧失。识别这一群体中的患者，并迅速确诊和制定适当的治疗方案尤为重要，因为视力恢复是很慢的（50%仍为法定盲人，双眼视力低于20/200或尽管进行了积极的治疗，但仍存在视野异常狭小）。 头痛是IIH发病的一个重要原因，因为在基本资料中报告了大量IIHTT受试者有严重的头痛（头痛影响的测试调查问卷的平均得分为60分，该问卷调查了头痛的频率和影响，评分范围为6-78分之间）。四分之一的患者报告每天持续头痛。虽然有一些头痛特征表明颅内高压，包括早上更严重和平躺时，但这些特征既不敏感也不特异，不足以为临床提供诊断。在IIHTT中，头痛通常符合原发性头痛疾病的表型，包括偏头痛（52%）或紧张型头痛（22%）。 视力丧失是IIH慢性发病率的主要来源。除了晚期表现外，中枢性视力丧失是罕见的，大多数视力丧失始于周围。在表现上可能会有相当大范围的视觉缺陷，最常见的是在自动视野检查中可检测到。然而，在正常的视觉功能测试的情况下，一些患者报告显示非特异性模糊或暗淡。这可能是由于相对于仍在人口规范数据范围内的个人基本数据的减少有关。 短暂的视觉模糊时间短，持续数秒到数分钟，以单眼或双眼模糊、黑、白或灰为特征，通常由头部或眼球运动引起。一些患者有发作性短暂的视觉火花或者闪光，与视觉偏头痛不同。Position- and gaze-evoked symptoms（体位和凝视引起的症状）被认为源于由视神经头肿胀运动引起的视神经缺血引起的。类似的症状与其他原因的视盘上抬有关，包括视盘玻璃疣引起的假性视乳头水肿。暴露在强光下引起的视力变暗或闪光与严重的单侧颈动脉狭窄相似，可能由于视网膜或视神经的血管供应不能充分满足代谢需求而导致的局部缺血。 单侧或双侧颅神经(CN) VI(外展神经)麻痹可引起持续性或间歇性水平复视，需以闭合一侧或双侧眼解决。这是高颅内压状态的错误定位征象，是由外展神经紧张引起的。侧视和远距离聚焦的症状更为明显。单侧或双侧外展神经麻痹有时可伴有内斜视或无明显外展缺陷的内隐斜视。在IIH中也有其他复视模式的报道，但这些是罕见的，如果存在，应立即行进一步调查研究。 由单侧或双侧的呼啸声、口哨声、嗡嗡声、行进声或心跳声组成，被认为是对颅内血管发生湍流的脉动的听觉感知。虽然在IIHTT中有52%的受试者报告了这种症状，但它并不是颅内高压所特有的，也可能由于潜在的血管异常(包括动静脉畸形、动脉狭窄或动脉瘤)、咽鼓管功能障碍和其他良性原因而引起。 少数IIH患者可能无症状。有些患者可能有他们未发现的轻度视力障碍，而另一些患者可能无症状，因为没有检测到视力丧失。在IIHTT中，68%的患者报告无视觉症状，因为在自动视野测量中未出现视乳头水肿和轻度视觉障碍。 眼底检查显示双侧视盘水肿是需要关注的，它是由于颅内高压引起的视乳头水肿而导致的(图)。这一发现无论是偶然的还是在其他原因不明的头痛患者中，都应立即进行紧急诊断评估。然而，重要的是要注意视盘水肿是一种非特异性发现，可发生在其他神经和眼科疾病中。眼底检查颅内高压的其他非特异性表现包括静脉淤积、充血、出血、梗死、棉絮斑、脉络膜和视网膜褶皱以及无自发性视网膜静脉搏动。在未经治疗的慢性病例中，视盘水肿可以用视网膜神经节细胞损伤引起的视神经萎缩所取代。 当因为其他原因在磁共振成像或计算机断层扫描中发现与高颅内压相关的结果时，可以考虑诊断为IIH。这些包括眼球变平，视神经突出到玻璃体，视神经变宽，视神经鞘中脑脊液间隙增加，鞍空窦改变(图)。虽然具有提示意义，但这些发现并不能诊断正在发生的颅内高压，因为它们在正常人中也有发生，而且治疗后也只是部分正常化。 在疑似颅内高压的病例中，只要没有肿块病变，就可以安全地进行侧卧位腰椎穿刺，通过测量颅内压力来确认病理性颅内压升高。颅内压力≥250mmH2O被认为是升高的，可以诊断成人IIH。这一界值是Corbett和Mehta在1983年的一篇论文中提出的，他们从健康的非肥胖者、健康的肥胖者、急性假脑瘤和慢性(以前诊断过的)假脑瘤4组患者中获得了颅内压力测量值。其中约90%的急性假脑瘤患者颅内压力大于或等于250mmH2O。部分健康肥胖患者(26%)和非肥胖患者(7%)的颅内压力为200 ~ 250 mmH2O，可以看出肥胖程度与颅内压力无相关性。这些发现与其他针对不同人群的ICP研究一致。最近的一项前瞻性研究中对200多名没有高ICP相关诊断的门诊患者行腰椎穿刺测颅内压力，确定颅内压在100mmH2O(2.5%)到250mmH2O(97.5%)的正常范围。一项对儿童的类似研究发现，高于97.5%的是280mmH2O。然而，值得注意的是，这些界限并不是绝对的，在一些研究中，有2.5%的正常成年人的ICP高于250mmH2O，在Corbett和Mehta研究中10%的急性假脑瘤患者的ICP低于250mmH2O，仅凭腰椎穿刺，将会导致诊断颅内压过高或过低的可能。 这种不确定因素是由于侧卧位建立的正常颅内压范围可能不适用于不同的腰椎穿刺技术。虽然先前的一项研究表明，与侧卧位相比，俯卧位脑脊液压力测量可能ICP要高出约20mmH2O，但2014年的一项研究表明，俯卧位和侧卧位测量的压力没有统计学或临床显著差异，体重指数(BMI)对两种体位的测量都没有影响。可能最重要的是，无论患者的体位如何，压力计零点的位置都应与枕骨大孔水平位置一致。一项有创ICP监测研究强调了这一点，该研究表明，与正常受试者的坐位和站立位相比，仰卧位的ICP相对稳定(在5mmHg以内)。有趣的是，IIH和脑积水患者的ICP变化更大，仰卧位和侧卧位的ICP高于坐位或垂直位。通过腰椎穿刺测量脑脊液压力是一个变动的点测量。这一点，和相关的脑脊液压力测量程序的挑战如针头定位和患者因素(如valsalva)，增加了ICP测量的假阳性和假阴性的可能。任何医学测试结果，测量的压力必须结合患者症状、检查和其他诊断测试结果。 在1985年，Dandy最初提出的将IIH与其他颅内压升高的原因(包括脑肿瘤)分开的建议被J.L.Smith正式确定为“改良的Dandy标准”（表1）。通过神经影像学排除肿瘤和静脉窦血栓形成，通过脑脊液分析，回顾药物治疗和既往病史排除继发原因(表3)。脑横断成像(MRI或CT)是必要的评估继发原因，如肿瘤和脑积水。根据病史不能区分静脉窦血栓形成与IIH，虽然在脑MRI上静脉窦血栓形成显示很明显，但MR或CT静脉造影(MRV或CTV)更敏感。静脉成像可能在识别流出受损方面有额外的作用，动脉成像可能有助于识别导致颅内高压的硬脑膜动静脉瘘。脊柱成像可以识别脊柱病变，这是颅内高压的罕见继发原因。还有一个疑问，虽然有一些情况如脑积水、脑肿瘤和静脉窦血栓形成，以及一些药物治疗如类固醇停药或四环素抗生素，可能与颅内高压有因果关系，但与颅内高压相关的其他情况和药物治疗的因果关系尚不清楚。 Friedman（弗里德曼）和Jacobson(雅各布森)在2002年发表的诊断标准中正式规定了高颅内压的临界值为250mmH2O，2013年假脑瘤综合征的诊断标准中包括儿童的临界值为280mmH2O。考虑到临床上有些颅内高压综合征患者的ICP可能低于此值，故当出现搏动性耳鸣、Frisen2级视乳头水肿、第六神经麻痹或与高ICP相关的神经影像学表现时，当前标准允许ICP介于200-250 mm H2O之间(表1)。由于各种原因，包括最近尝试脑脊液漏的腰椎穿刺、针位不佳、生理波动等，可能会出现错误的正常ICP值，这些原因在没有确认颅内高压的情况下进行IIH诊断时，需要谨慎，同时还包括未尝试腰椎穿刺的情况。在情况不明时，临床表现和检查结果对指导治疗是有所帮助的。 在没有椎间盘肿胀的情况下诊断颅内高压时，应特别小心，因为可能会出现错误的ICP测量升高和常见的原发性头痛疾病。Friedman等人将没有视乳头水肿的IIH病例列入“可能”的诊断类别里，类似的指南也包括在最近发表的共识标准中。在生理上没有视乳头水肿的IIH是可能的，而且单侧视乳头水肿也是可能的，因此这种诊断应该谨慎，因为慢性原发性头痛疾病患者的颅内压更有可能比没有视乳头水肿患者的颅内压测量值高，但这个是个错误的升高。还有一个重要的预后区别，因为没有视乳头水肿的IIH不会威胁视力。
尽管本章的重点是IIH，但许多监测技术也适用于继发原因引起颅内高压导致的视乳头水肿患者，这些患者有视力损害的风险。 每只眼睛分别进行视力测试，并根据测试距离进行最佳矫正是必要的，但在疾病晚期中心视野受到影响的话，也不能代替周围视野评估。对于轻度至中度视野丧失的来说对视视野测试的灵敏度是有限的。定量的视野测试可以作为首选，可以通过自动视野测量来完成，最常见用的是Humphrey视野。这种方法绘制出患者在整个视野中看到不同强度刺激的能力。该测试对于建立视觉功能和监测治疗反应至关重要。因此，它一直是IIH治疗试验的入组标准和主要结果衡量标准。 周围性视觉缺陷是视力丧失最常见的类型，是视神经功能障碍与视神经鞘中脑脊液高压压迫相关，并伴有视乳头水肿。最早的病变通常出现在下鼻周围。盲点扩大是由于视神经盘旁远视(一种屈光缺陷)引起，和较少见于脉络膜视网膜褶皱，这种褶皱由于视神经鞘扩张或视盘在视网膜下积液引起。中心视野直到视神经功能障碍进展和周围视力逐渐丧失固定，或有视网膜下积液从肿胀的视神经流向中央凹才会受到影响。如此，中心性而非周围视力丧失更应促使人们考虑其他原因的视神经病变，也有潜在的功能性(即非生理性)视力丧失或测试性能差影响测试结果。当物理检查与自动检测的视力丧失模式不一致时，应怀疑是前者。当测试指标显示高假阳性反应、假阴性反应或固定错误时，应怀疑后者。 视神经乳头水肿的出现是一个有用的指标，通常用Frisen分级，但其分级间可靠性较差。眼科成像的使用(见下文)对于记录保存和多次浏览对比方面更具有实际应用性。如视神经灰白提示有可能发生视神经永久性损伤。 这可以快速完成，无需瞳孔扩张就能生成视神经头的图像(图)。它被广泛应用在眼科实践操作中，并且神经和急诊方面也在积极研究中。它比直接检眼镜（眼底镜）具有更高的灵敏度，医学生使用眼底照相比直接检眼镜更准确地识别眼部病状。眼底照相是在紧急情况下评估眼底的有效方法，而直接检眼镜可能让使用者难以识别关键发现。即使在眼科体检中，体检医师通过眼底照片也能捕获到许多IIH的眼部特征，可以作为检查之间比较的依据。 OCT使用近红外光源通过未放大的瞳孔作用在视网膜上的无创高分辨率横断面图像，广泛应用于眼科(图)。许多神经眼科医生将OCT纳入IIH患者的监测中，OCT是否与改善预后有关仍存在分歧。 在视神经的轮廓上，OCT比直接检眼镜更有优势。它可以识别、分类并提供视神经肿胀的纵向评估，尽管它不能像直接检眼镜和眼底照片一样捕捉到一些定性的血管特征，但在没有明显视乳头水肿的IIH患者中可发现细微的变化。与IIH治疗相关的另一个OCT研究发现，黄斑视网膜神经节细胞层厚度的量化，其减少可以反映视神经的不可逆损伤。这种情况提醒我们，患者有永久性视力丧失的危险。 与其他原因相比，由颅高压引起的视盘肿胀，OCT上明显看到眼后部和视神经周围巩膜开口的形状呈凹形。研究表明，视神经头的量化OCT参数值如视神经头体积和眼形与其他视神经头的测量和脑脊液压力有关。此外，视神经肿胀的OCT测量与IIHTT治疗标准化相关。但这些尚未确定的诊断测试。 如上所述，IIH的管理是基于症状和眼科结果。而诊断继发颅内高压并不妨碍使用IIH管理策略，因为除了治疗继发原因外，这些策略对改善症状和视力很重要。举个例子包括定向ICP治疗的静脉窦血栓形成患者或停止一种(可能)因果关系的药物都可能造成不当的风险。 治疗应以疾病效果为指导，如视力丧失、视神经损伤或残疾会促使治疗升级和缩短随访间隔。最近的指南包括了对争议和现有证据的讨论。 在IIHTT中，所有入组的受试者都接受了包括饮食、运动和行为干预在内的综合减肥计划。虽然服用乙酰唑胺组在视野方面有较大的改善，但安慰剂组在视力、头痛和生活质量方面也有改善。在先前的一项研究中，减肥餐与ICP、症状和视乳头水肿的持续改善有关。在非随机研究中，减肥手术与脑脊液压力降低和视乳头水肿消退有关。因此，减肥是任何IIH治疗方案的重要考虑因素。在没有视神经损伤的患者中，减肥干预可视为单药治疗，但需密切的眼科监测，因为IIHTT中7例治疗失败中有6例发生在仅接受体重干预的组。然而，考虑到减肥不能在短时间内实现，对于那些视力丧失或严重头痛疾患的人来说，额外的治疗往往是必要的。 鉴于体重增加与IIH复发之间的关系，应强调长期、可持续的体重管理计划。在IIHTT中，这是多学科合作线上完成的。减肥手术是肥胖患者的一种选择，应该在减肥手术中心进行。因此一项针对IIH治疗的手术和非手术减肥方法的随机研究正在计划中乙酰唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂，被认为可以通过脉络膜丛减少脑脊液的产生。通过口服和静脉注射来降低ICP，多年来一直是IIH的一线治疗方法。IIHTT提供了II级证据，证明视力，视乳头水肿和6个月以上的生活质量的改善与减肥联合口服乙酰唑胺有关。在考虑了乙酰唑胺组更多的体重减轻后，中介分析证实了药物效应。在考虑了乙酰唑胺组更多的体重减轻后，中介分析证实了药物效应。有趣的是，药物对头痛没有影响，但两组患者的头痛都得到了类似的改善。在IIHTT延长6个月后，安慰剂治疗没有改善的受试者转到标有乙酰唑胺治疗组中，随后视乳头水肿和头痛有了显著改善。每天可耐受高达4 g剂量的受试者，出现常见的症状包括感觉异常、嗅觉障碍、恶心、呕吐、腹泻和疲劳。低钾血症和代谢性酸中毒在乙酰唑胺治疗组中分别占4%和5%。乙酰唑胺是一种利尿剂，如果不能保持水合作用，可使静脉窦血栓形成的患者处于因脱水而导致血栓形成的危险中。虽然在静脉窦血栓形成的情况下，它可能对ICP治疗有作用，但需密切监测。它通常引起轻度代谢性酸中毒，也可加重其他原因(如重症肌无力或糖尿病)引起的呼吸性和代谢性酸中毒。它还会导致低钾血症，但是这可以通过补充钾来轻松控制。 托吡酯是一种弱碳酸酐酶抑制剂，在一项随机开放试验中对1-1.5g乙酰唑胺的疗效相比无差异性。它对偏头痛和减肥也有疗效。虽然碳酸酐酶的副作用比乙酰唑胺轻微，但它可能会导致一部分患者的认知减慢。最近的一项研究表明，托吡酯在降低健康啮齿动物的ICP方面比乙酰唑胺更有效，然而，这是否适用于人类尚不清楚。 在一个小型儿科病例系列中，速尿与乙酰唑胺合用可降低脑脊液压力。当乙酰唑胺反应不足时，速尿有时用作附加治疗。它被纳入外科IIH治疗试验的药物。 症状性头痛的管理对于改善致残同时降低ICP治疗是重要辅助手段。对于没有主观或客观视力障碍和没有视觉通路损伤证据的患者，包括那些没有视乳头水肿的患者，不进行降低ICP治疗的症状性头痛治疗，可以考虑在密切的眼科监测下进行。 这通常用于医学上难治性或暴发性IIH，特别是患有威胁视力的疾病。外科IIH治疗试验(NCT03501966)的招募正在进行中，该试验将比较单独药物治疗、视神经鞘开窗和脑室腹腔(VP)分流，且脑静脉窦支架植入试验也在计划中。视神经鞘开窗术是在视神经鞘上开缝或开窗，从而降低视神经周围蛛网膜下腔的脑脊液压力，以改善或稳定视力。一种罕见但重要的并发症是视力丧失，但在对已发表病例的荟萃分析中，大多数患者的视力有所改善，11%的患者视力恶化。据报道，在一些病例中单侧手术后头痛和伴视乳头水肿得到改善。 脑脊液分流的目的是通过VP分流或腰腹膜分流快速直接降低ICP，并与视力改善相关。长期结果表明，伴有视乳头水肿和头痛持续时间较短(<2年)的IIH患者头痛缓解较好，但除了直接的手术并发症外，留置引流管也是有长期风险的。腰椎引流管可用于短期紧急治疗。连续的腰椎穿刺并非常规治疗，但在某些情况下可作为临时措施。 脑静脉窦支架植入术的目的是通过打开其中一个横窦的狭窄来降低脑静脉高压和颅内高压。在MRV或CTV上可以检测到原发或继发高ICP的狭窄。导管静脉造影用于确认狭窄处的压力梯度并部署支架。这种相对较新的手术方法的经验正在增加，在精心挑选的病人中，这种方法在短期内看来是安全有效的目前还没有长期的随访。这在本问题的其他地方有详细的讨论。
IIH的诊断和监测在很大程度上依赖于眼科检查。检查医生和非眼科医生(包括神经科医生)经常在这方面的熟练程度较差。此外，大多数急诊、住院和非眼科门诊设施缺乏进行视野测试的必要设备，在IIH中是个重要结果。虽然使用眼底照相等眼科成像技术可以克服其中的一些障碍，但另一个计划是与熟练收集这些数据的眼科医生或验光师合作的。 在大多数情况下，IIH是在门诊环境中管理的。因此，从急诊和住院环境(经常进行初步诊断工作)的有效过渡对于优化结果至关重要。但面临的一个问题是涉及一些患者无社会能力，这反过来又与获得保健的机会较少有关，而另一个重要问题是在诊断和管理方面具有专业知识的专科医生有限。 颅内高压的症状很广泛，为了诊断有继发性原因需要治疗的患者和有不可逆视神经损伤风险的患者，保持高度的临床怀疑是很重要的。通过ICP测量确认诊断以及仔细评估视神经功能和结构对于指导治疗以保持视力和控制症状是重要的。减肥和药物治疗在IIH中耐受性良好且有效。手术干预通常用于医学上难治性或暴发性表现的患者。书籍广告
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