胃食管反流病与特发性肺纤维化关系
【摘要】
胃食管反流病（GERD）的临床表现除了反酸、烧心外，还可引起一系列食管外表现，其中，呼吸系统相关疾病发生率高。特发性肺纤维化（IPF）是一种以纤维化、炎症和肺结构破坏为特征的慢性间质性肺疾病，在其发病过程中，胃食管反流所致的长期慢性微量误吸具有重要的作用。本文将从GERD与特发性肺纤维化的相关性、抑酸及抗反流治疗在特发性肺纤维化治疗过程中的作用做一综述。
【关键词】
胃食管反流；特发性肺纤维化；抑酸治疗；抗反流手术
胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）是世界上最常见的胃肠疾病之一，估计全球患病率为8%~33%［1］，其定义是指十二指肠、胃内容物反流到食管近端和远端引起的一系列症候群，根据其不同临床表现可分为食管综合征和食管外综合征两大类，其中食管外综合征与呼吸系统疾病关系密切［2］。特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一种以纤维化、炎症和肺结构破坏为特征的慢性间质性肺疾病，主要的病理学改变是正常肺泡组织紊乱消失、肌成纤维细胞灶形成和细胞基质过度沉积［3-4］，患者平均发病年龄约65岁，大约70%的患者为男性，诊断后生存期为3~5年，全球IPF患者每年的发病率约为5.6/10万［5-6］，且死亡率呈升高趋势［7-8］。
IPF的病因机制非常复杂，目前尚不完全清楚。近年的研究发现，GRED与IPF有较强的相关性［3］，其中长时间反复慢性微量误吸被认为在肺纤维化的发生、发展中起着重要作用，这一观点在动物［9］和人类［10］相关研究中都得到了证实。此外，有研究表明，抑酸和抗反流治疗具有稳定和延缓IPF进展的作用［11-13］。本文将对胃食管反流与特发性肺纤维化相关研究进展综述如下。
一、GERD与IPF临床相关性
近年来，临床观察到IPF合并GERD的患者明显增多，受研究对象、诊断标准、检测设备等方面的影响，IPF患者中GERD的患病率在各研究之间结果不完全一致，但总的来说，GERD在IPF患者中的患病率显著升高。一项系统综述指出，IPF患者合并胃食管反流的发生率在12%~94%［14］，而多数研究显示IPF患者GERD的患病率为60%~90%［15］。Tobin等［16］的前瞻性研究中，对17例肺部活检证实IPF的患者和8例非IPF的间质性肺疾病患者进行食管24 h动态pH监测，结果发现17例IPF患者中有16例食管酸暴露异常，而8例对照组中仅有4例食管酸暴露异常。在IPF患者中，总食管酸暴露次数的平均百分比（13.6% vs 3.34%，P =0.006）、直立食管酸暴露次数的平均百分比（12.4% vs 5.1%，P =0.04）、仰卧食管酸暴露次数的平均百分比（14.7% vs 0.88%，P =0.02）和近侧食管酸暴露次数的平均百分比（7.48% vs 0.24%，P=0.04）均显著高于非IPF对照组，但就临床表现方面，仅有25% IPF患者有典型的反流症状。这也说明仅靠临床症状无法准确判断IPF患者是否有胃食管反流。Savarino等［17］采用食管阻抗-PH监测对IPF患者胃食管反流的特征进行了研究，该研究共纳入40例IPF患者、40例非IPF的间质性肺病患者以及50例健康志愿者，结果显示，IPF患者在食管反流次数、酸暴露次数及近端食管酸暴露次数方面均显著高于非IPF患者和健康志愿者；深入分析发现，IPF患者直立位和卧位时酸暴露时间百分比均显著高于健康志愿者，IPF患者支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF） 和唾液中的胆汁酸和胃蛋白酶水平显著高于非IPF的间质性肺疾病组，而在健康对照组患者的唾液和BALF中均未发现。Gao等［18］的一项前瞻性研究对纳入的69例IPF患者采用固定高分辨率食管压力/阻抗（HRiM）和24 h食管多通道腔内阻抗（MII/pH）检测显示，有1/3的IPF患者存在远端和近端反流异常，且以非酸反流为主。
GERD中IPF发病率的流行病学资料相对较少。1997年美国的一项大型的回顾性流行病学调查显示，在101 366例GERD组患者中有1 511例伴发肺纤维化，明显高于非GERD组952例（1.5% vs 0.9%，P＜0.0001）［19］；2021年美国梅奥诊所的一项基于人群的病例对照研究将113例IPF患者与226例肺部正常人群和226例非IPF的间质性肺疾病患者进行匹配，结果显示，IPF患者中胃食管反流的发生率及当前吸烟者的比例明显高于对照组，经单因素和多因素分析发现，IPF患者胃食管反流发生风险显著高于对照组（OR值分别为1.89，1.78），同时也揭示了吸烟与IPF显著相关［20］。
目前对于胃食管反流和IPF的因果关系尚无一致意见，有学者提出GERD可能是IPF的结果，他们认为低肺容量和肺顺应性降低可能会增加胸内负压，随后传递到食管括约肌，影响食管功能，进而导致胃食管反流［16］。但是有研究并不支持这种观点，如Raghu等［3］的研究发现，IPF患者食管下段括约肌压力、食管蠕动和舒张功能均正常。
二、GERD与IPF病情相关性
有研究表明，胃食管反流的严重程度与肺功能恶化的严重程度相关［21］，并且可能是1年以上肺部相关疾病不良预后的独立预测因素［22］。Savarino等［17］的研究发现，IPF患者肺纤维化高分辨率CT（high-resolution computer tomography，HRCT）评分与BALF中胆汁酸和胃蛋白酶检出率呈正相关。Lee等［23］的一项病例对照研究显示，IPF急性加重期患者BALF中胃蛋白酶水平显著高于IPF稳定期患者，BALF中胃蛋白酶浓度升高是IPF急性加重的预测因素。可见胃食管反流程度不仅与IPF病情严重程度相关，还可能是其急性加重的危险因素。
三、胃食管反流引发特发性肺纤维化的可能机制
长期慢性微吸入物会损伤肺泡上皮细胞，可诱发巨噬细胞和T细胞介导的炎症反应，导致组织异常修复，进而形成肺纤维化［13］。2007年Appel等［24］在动物模型研究发现，给大鼠气管内注入全胃液4周后，肺间质和细支气管周围就开始出现炎细胞浸润和明显纤维化。然而动物试验发现，肺组织病理学改变与微吸入物的PH值无关，也即是全胃液、中和后的胃液、胃内食物颗粒及胆汁均可导致肺组织肉芽肿性炎症改变，反而微量盐酸并未导致类似的病理学改变［25］。这一研究提示在肺纤维化过程中可能非酸反流起着更为重要的作用。Liu等［26］的研究发现，胆汁酸在IPF中的机制可能与转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、氧化应激和法尼醇X受体（farnesoid x receptor，FXR）相关通路有关。总之，目前对于胃食管反流物中胃酸、胃蛋白酶、胆汁酸、细菌等不同成分在肺纤维化发生、发展中的机制仍不完全清楚。
四、抑酸治疗对特发性肺纤维化的预后影响
1.抑酸治疗可以改善IPF的预后:有研究指出，抑酸治疗可以改善IPF的预后。Raghu等［12］对4例接受抑酸治疗的IPF伴GERD患者进行2~6年随访研究后发现，患者肺功能、氧饱和度、运动情况均保持稳定或有所改善，未出现急性病情加重。Lee等［13］的一项纳入240例IPF伴有GERD患者的回顾性研究中，其中，34%的患者伴有胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）症状，45%有GER病史，47%的患者进行了抗酸治疗、5%的患者行了Nissen氏胃底折叠术，结果显示抑酸治疗与较低的肺纤维化相关，且抑酸治疗是IPF患者生存时间延长的独立预测因素。
2.抑酸治疗并不改善IPF的预后甚至可能增加感染风险:Michael等［27］的研究发现，在624例IPF患者中，291例（47%）接受抗酸治疗、333例（53%）未接受抗酸治疗，两组患者在随访52周后，发现在疾病进展、全因死亡率、IPF相关死亡率、住院率方面均无明显差异，当按用力肺活量（forced vital capacity，FVC，＜70%或≥70%）对患者进行分组后发现，抑酸治疗组患者的肺部感染比例明显高于未使用抑酸剂组。英国科研团队的研究中，从英国临床实践研究数据库筛选2003年~2016年间诊断为IPF的患者，对1 852例质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）使用者与1 852例非PPI使用者进行倾向评分匹配，结果显示，与未使用PPI患者相比，使用PPI患者的全因死亡率的HR为1.07 （95%CI: 0.94~1.22）。呼吸相关死亡率的HR为1.10 （95%CI: 0.94~1.28），呼吸相关住院的HR为1.00 （95%%CI: 0.86~1.16）［28］，可见在这项真实世界队列研究中，PPI的使用并没有改善IPF患者预后，这或许与抑酸剂仅仅抑制胃酸分泌，对于胆汁以及胃液其他成分引起的肺损伤并无预防作用有关。一项前瞻性的研究发现，IPF患者在使用抑酸剂后，虽然酸反流次数减少，但非酸反流反而增加［29］；同时也有研究发现，酸性反流物在经食管上段后酸性程度降低，在肺组织后被进一步中和进而失去活性，然而胆汁酸的活性却可保持，这或许能够解释IPF患者抑酸后效果不佳的原因［30］。
五、抗反流手术对IPF预后的影响
从先前的动物以及细胞实验结果看，微吸入胃内容物可引起肺上皮细胞损伤及组织异常修复，进而导致纤维化的发生，因此消除胃食管反流引起的微吸入可能是最佳治疗方式；抗反流手术能较好的解决酸和非酸反流。一项针对IPF患者的大型回顾性队列研究显示，与接受抑酸治疗的患者相比，接受抗反流手术的患者生存率有所提高［13］。Raghu等［31］的一项纳入27例进展期IPF患者的回顾性研究显示，接受腹腔镜抗反流手术患者在1年随访期间内，FVC无明显下降，酸反流指数（DeMeester scores）显著下降。可见，该抗反流手术治疗可能对伴有异常酸反流IPF患者病情稳定有益处。随后Raghu等［32］又开展了一项利用腹腔镜抗反流手术治疗IPF的多中心、随机、对照试验，58例患者随机分配接受手术（n=29）或不接受手术（n=29），然而，在意向性治疗分析中，主要终点FVC的变化并没有统计学意义 ，但是与未手术组相比，手术组的次要结局事件，如IPF急性发作（1例vs 4例）、呼吸相关住院（2例vs 6例）、肺移植（0例vs 1例）以及死亡（1例vs 4例）的发生率较小，该研究为抗反流手术在IPF疾病治疗的潜在效益提供了临床数据支持，但抗反流治疗带给IPF患者的真实获益仍缺乏高级别证据的临床研究，下一步应当进行前瞻性临床研究，观察抗反流治疗对IPF疾病病程的影响，以进一步阐明抗反流对IPF预后的作用。
与此同时，我们应该注意到，腹腔镜抗反流手术是一种侵袭性手术，具有相关的风险及并发症，临床广泛应用仍有困难，因此，开发一种创伤小、花费少、住院周期短、患者接受程度高的抗反流术式将会推动这方面的临床研究。近年来，GERD的内镜治疗发展较快，如内镜下贲门缩窄术 、内镜下射频消融术 、经口无切口胃底折叠术、内镜下抗反流黏膜切除术等新的术式不断涌现，为患者提供了新的治疗选择。其中内镜下贲门缩窄术具有不改变器官的生理结构、操作简单、耗时短、花费小、可重复、抗反流效果明显等优点［33-36］，临床上患者接受程度高，或许该治疗方案能够为IPF患者带来更大获益，目前我们团队内镜下贲门缩窄术治疗IPF的前瞻性临床研究已经在国际临床试验数据库注册，并已开始招募患者。
六、问题与展望
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