急性冠脉综合征合并高出血风险患者如何双联抗血小板治疗？
急性冠脉综合征合并高出血风险
患者双联抗血小板治疗研究进展
急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）是临床急症，尽快开通病变血管对于改善患者预后有重要意义。经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）是ACS的主要治疗方法。阿司匹林联合一种P2Y12受体抑制剂双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy, DAPT）是PCI围手术期及术后常规方案。大量研究已证实与阿司匹林单药相比，DAPT可显著减少缺血事件，如心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中和支架血栓等。然而，临床上有部分行PCI的ACS患者属于高出血风险患者。常规的双联抗血小板策略可能导致这类患者出血事件增加，影响其预后。因此，临床工作中应积极识别高出血风险患者群体，并采取合理的策略调整以减少出血事件带来的不良预后。现综述ACS合并高出血风险患者抗血小板治疗研究进展，以期为此类患者的抗血小板治疗提供临床借鉴。
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高出血风险ACS患者的临床现状
对于接受PCI的高出血风险ACS患者进行识别和管理是非常重要的，但如何定义高出血风险人群尚缺乏统一标准。基于对现有证据的回顾，由高出血风险学术研究联合会（ARC-HBR）制定的共识文件提出了接受PCI患者高出血风险的定义，共有20项标准，包括14项主要标准和6项次要标准[1]。14项主要标准包括需长期应用口服抗凝药物、严重或终末期慢性肾脏病[估算的肾小球滤过率＜30 mL/(min·1.73 m2)]、贫血（血红蛋白＜110 g/L）、6个月内发生需住院或输血的自发性出血（或反复发作）等。6项次要标准包括年龄≥75岁、中度慢性肾脏病[估算的肾小球滤过率 30～59 mL/(min·1.73 m2)]、血红蛋白（男性110～129 g/L，女性110～119 g/L）、长期应用口服非甾体抗炎药或类固醇类药物等。如果满足至少1项主要标准或者2项次要标准，可认为该患者属于高出血风险，需要警惕。ARC-HBR高出血风险标准在临床实际及研究中获得了广泛应用，有利于未来临床研究入排标准的进一步规范。
对于接受PCI的ACS患者，高出血风险与较高的净临床不良事件发生率相关[1]。其中既包括PCI后 3～12 个月的大出血，也包括主要不良心脑血管事件。常规DAPT方案最大的副作用为出血风险的增加，这对于本身出血风险高的患者来说可能是严重甚至致命的。因此，进行PCI后抗血小板治疗之前，应充分权衡出血和缺血风险，以正确选择治疗策略，保证治疗的安全性和有效性。
大多数关于PCI后出血事件的数据来自DAPT研究或PCI注册登记研究，而高出血风险患者通常被排除在这些研究之外。在实际临床工作中，ACS伴高出血风险的患者也往往面临艰难的医疗抉择。常有为了避免术后使用抗血小板药导致严重出血而延误甚至放弃手术的病例，对患者的预后有重大的不利影响。此外，多项研究数据显示，东亚和高加索患者缺血/出血阈值存在种族差异。东亚患者的血栓事件较少，出血事件较多，这个概念被称为“亚洲悖论”[2]。这个现象可能与东亚人群较低的体重指数[3]和血栓相关因子的遗传多态性[4]等因素有关。鉴于中国ACS患者基数巨大，为高出血风险人群设计合理的抗血小板策略有重大的流行病学意义。综上所述，东亚高出血风险患者群体的PCI后抗血小板治疗策略尚缺乏足够的循证医学证据，需更多的关注与研究。
高出血风险患者PCI后往往需使用不同于低出血风险患者的抗血小板治疗策略。常用的治疗包括更换抗血小板药、缩短DAPT疗程、使用抑制效果较弱的P2Y12受体抑制剂的降阶DAPT、使用单药抗血小板治疗（single antiplatelet therapy, SAPT）等。
2.1 抗血小板药的选择
阿司匹林是一种血小板环氧合酶（cyclooxygenase，COX）-1的不可逆抑制剂，通过抑制COX-1阻止血栓素A2的合成和释放，进而抑制血小板聚集，是抗血小板治疗的基础药物。吲哚布芬是COX-1的可逆性抑制剂，与阿司匹林相比，吲哚布芬对前列腺素抑制率低，胃肠道反应较小，出血风险较低，目前临床上多用于出血风险高、阿司匹林不耐受等情况的患者[5]。
腺苷二磷酸（adenosine diphosphate, ADP）是血小板活化与聚集过程中的重要激动剂。P2Y12受体抑制剂能阻断ADP与血小板表面受体结合，有效地减弱ADP的级联反应，降低血小板的聚集效应。目前国内常用的P2Y12受体抑制剂有氯吡格雷和替格瑞洛，国外常用的药物还包括普拉格雷。
氯吡格雷是临床常用的P2Y12受体抑制剂，经肝脏细胞色素P450酶代谢活化后，与P2Y12受体不可逆结合，抑制血小板的激活和聚集。传统的DAPT多使用阿司匹林和氯吡格雷联合，但氯吡格雷抗血小板的疗效存在较大的个体差异，与细胞色素P450酶基因（CYP2C19）的多态性有关。该基因的部分形式可导致个体对氯吡格雷反应性低，即氯吡格雷抵抗，这种现象在东亚人群中尤其高发。有研究[4]表明，约60%的东亚人具有CYP2C19功能丧失等位基因，有30%的高加索人具有这些等位基因。
替格瑞洛是一种P2Y12受体可逆性抑制剂，对P2Y12受体的抑制效果较氯吡格雷更快、更显著、持续时间更长[6]。替格瑞洛是目前国内除氯吡格雷外唯一常用的一种P2Y12受体抑制剂。关于替格瑞洛和氯吡格雷的疗效和安全性对比有较多的临床研究证据。PLATO 研究[7]表明，在接受DAPT的全人群中，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗ACS患者可显著降低因血管性原因、心肌梗死或卒中的死亡率，并且不显著增加大出血发生率。这表明在现实世界的高危患者中，替格瑞洛具有潜在的净临床益处。欧洲一项针对接受DAPT全人群的多中心头对头研究[8]佐证了上述结果。然而，CHANGE DAPT针对高出血风险患者的亚组分析[9]显示，在连续使用基于氯吡格雷和替格瑞洛的DAPT的高出血风险患者中，替格瑞洛治疗期间的大出血发生率显著较高（5.0% vs 1.7% ；调整后HR=3.70，P=0.03），而缺血性终点无显著差异（6.6% vs 8.0%；调整后HR=1.23，P=0.54）。使用替格瑞洛的大出血风险只限于高出血风险患者，非高出血风险患者中两种药物的出血和缺血性结局无显著差异。START-ANTIPLATELET研究[10]的亚组分析认为，在真实世界的高出血风险ACS患者中，以氯吡格雷为基础的DAPT通常优于以替格瑞洛为基础者。但校正潜在混杂因素后，替格瑞洛和氯吡格雷在出血或缺血事件方面未观察到差异。
普拉格雷是一种噻吩吡啶前药，与氯吡格雷相比，对血小板的抑制作用更显著，起效更快，导致心肌梗死和支架内血栓形成的风险较低，但与更高的大出血风险相关[11]。ISAR-REACT 5试验[12]中直接比较了替格瑞洛和普拉格雷，参加试验的4 018例ACS患者中，普拉格雷组的死亡、心肌梗死或卒中发生率显著低于替格瑞洛组，大出血发生率两组之间无显著差异。这些发现与其他研究获得的真实世界数据一致。
综上所述，替格瑞洛和普拉格雷抗血小板的效果强于氯吡格雷，有助于降低缺血事件发生的风险。对于普通人群，使用替格瑞洛和普拉格雷替代氯吡格雷不会增加出血风险，带来临床获益；但对于高出血风险患者，这两种药物可能导致更高的大出血发生率，降低了抗血小板治疗的安全性，应慎重选用。
2.2 DAPT疗程调整与单药治疗
对于ACS接受PCI植入支架的患者，目前国内指南推荐的常规术后抗血小板治疗策略为阿司匹林合用替格瑞洛或氯吡格雷治疗12个月，对于高出血风险人群推荐调整为阿司匹林合并氯吡格雷或替格瑞洛至少3个月，之后使用单药治疗12～24个月。众多临床研究显示，长期的DAPT（12个月及以上）增加了出血事件发生风险，不是高出血风险患者的最优抗血小板治疗方案，但具体的推荐DAPT时长仍有争议。I LOVE IT 2研究的亚组分析[13]显示，6个月和12个月的DAPT在出血和缺血事件的发生率上均无显著差异。目前，多数研究聚焦于短期DAPT（3个月）后转为单药治疗。TICO研究[14]表明，3个月阿司匹林+替格瑞洛DAPT后替格瑞洛单药治疗与12个月相同DAPT相比，出血事件及主要不良心脑血管事件发生率较低，缺血事件的风险不增加。TWILIGHT-HBR研究[15]得出了相似的结论。PRECISE-DAPT研究[16]认为3～6个月DAPT后阿司匹林单药治疗的出血风险低于长期DAPT（12～24个月），且抗缺血效果不劣于长期DAPT。总之，临床证据表明3个月的DAPT序贯阿司匹林或P2Y12受体抑制剂的单药治疗对于高出血风险患者兼具安全和有效的优势。
许多临床研究也为超短期DAPT（1个月）提供了支持性证据。MASTER DAPT研究[17]表明，对于高出血风险患者，1个月DAPT后11个月SAPT的出血及缺血风险均低于至少6个月的DAPT后SAPT。Onyx ONE US研究[18]也得到了相似的结论。XIENCE 28及XIENCE 90研究[19]显示，DAPT 1个月或3个月继以阿司匹林单药治疗患者缺血性结局风险不高于接受12个月的标准DAPT缺血事件的历史队列患者，并且支架血栓内形成的发生率及大出血风险均降低。其亚组分析[20]显示与3个月的DAPT相比，1个月的DAPT继以阿司匹林单药治疗组缺血事件发生率相似，而根据2011年出血学术研究会(Bleeding Academic Research Consortium, BARC)制定的出血分型标准，BARC 2～5型和BARC 3～5型出血均减少。MASTER DAPT研究的亚组分析[21]也显示，1个月DAPT对出血和缺血事件的预防作用均优于3个月DAPT。综上，1个月的超短期DAPT的安全性和有效性均有临床证据支持，具有潜在的临床价值。
3.1 手术入路
尽管股动脉入路是PCI的经典径路，但由于股动脉位置较深，血流速度较快，尤其对于高出血风险患者，发生股动脉出血并发症的风险相对较高[22]。随着技术的进步，桡动脉入路已成为目前的首要推荐[23-24]。对于ST段抬高心肌梗死患者，桡动脉入路已作为Ⅰ类推荐用于直接PCI[25]。与股动脉入路相比，桡动脉入路在减少患者血管并发症及主要不良心血管事件发生的同时，可减少患者大出血的发生。一项荟萃分析[26]纳入29 352例接受了冠状动脉造影和/或PCI的患者。其中14 819例患者接受桡动脉入路，14 533例接受股动脉入路。发现与股动脉入路相比，桡动脉入路显著降低患者全因死亡率（RR=0.74，95% CI 0.61～0.88，P=0.001）、大出血发生率（RR=0.53，95% CI 0.43～0.65，P˂0.000 01）、主要不良心血管事件发生率（RR=0.82，95% CI 0.74～0.91，P=0.000 2）和主要血管并发症发生率（RR=0.37，95% CI 0.29～0.48，P˂0.000 01）。2016年发表的一项荟萃分析[27]与此类似，同样证明与股动脉入路相比，桡动脉入路可降低死亡率和主要不良心血管事件发生率并提高安全性，减少大出血和血管并发症的发生。此外，2015年发表在Lancet杂志上的一项随机试验[28]纳入8 404例ACS患者，并将患者随机分配至桡动脉（n=4 197）或股动脉（n=4 207）入路进行冠状动脉造影和PCI。该研究发现与股动脉入路相比，桡动脉入路可通过减少大出血和降低全因死亡率来减少净临床不良事件的发生。尽管如此，由于桡动脉相对于股动脉，血管更细小且更易痉挛，手术难度增大，导致手术时间延长，进而导致辐射暴露水平升高[29]。因此，在进行桡动脉入路手术时，应尽可能加快手术速度，完善预防措施，使辐射暴露水平最小化。
3.2 质子泵抑制剂的应用
PCI后患者长期DAPT过程中最常见的非穿刺部位出血为消化道出血[30]。主要原因如下，阿司匹林一方面直接破坏胃黏膜的疏水保护屏障；另一方面通过抑制胃黏膜COX-1和COX-2，削弱前列腺素E2带来的黏膜保护作用；通过这两个方面，造成消化道黏膜损伤，并可能引起消化道出血[31]。氯吡格雷通过非竞争性抑制ADP受体，导致新生血管形成减少，使消化道黏膜受损后的修复减慢，增加出血风险[31]。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor, PPI）通过阻断胃壁细胞上的H+-K+-ATP酶抑制胃酸分泌，从而起到治疗溃疡、抑制出血的作用[31]。2020年ESC非持续性ST段抬高型ACS管理指南[32]推荐，具有消化道出血高风险的非持续性ST段抬高型ACS患者在长期DAPT期间应联合使用PPI。但由于PPI的代谢主要由CYP2C19介导，可能导致氯吡格雷疗效降低[33]。故临床用药时，应优先使用受CYP2C19影响小的PPI，如泮托拉唑和雷贝拉唑等[24]。
总之，多数临床研究结果支持高出血风险的ACS患者应接受规范的抗血小板治疗，可通过选择作用较弱的P2Y12受体抑制剂，适当缩短DAPT的疗程、选择SAPT以保证其安全性和有效性。此外，合理选择桡动脉入路的介入操作、使用PPI等方式也有助于降低高出血风险患者的出血风险。随着更多纳入高出血风险患者的临床研究及专注于高出血风险人群亚组分析的开展，高出血风险ACS患者的DAPT及其他降低出血风险的治疗方式将会获得更加充分的循证医学证据。
引用：吕易非，李紫凡，邵褀睿，等. 急性冠脉综合征合并高出血风险患者双联抗血小板治疗研究进展[J]. 心血管病学进展, 2023, 44(7):577-580,592.
《药物和医疗器械临床试验300问及案例分析》第2版