乙肝肝硬化失代偿期该选哪种抗病毒药物：ETV、TDF、TAF？
推荐用于乙肝肝硬化失代偿期病例抗病毒治疗药物的临床应用现状
据世界卫生组织估计全球约2.57亿人为慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者，占世界总人口约3.5%[1]。慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）为HBV持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病阶段。未抗病毒治疗的成人CHB病例，5年肝硬化累计发生率为8%-20%，在这些肝硬化病例中，5年肝硬化失代偿累计发生率约20%，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的发生率为2%~5%[2]。对乙肝肝硬化失代偿期（hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis，HBV-DC）成人病例，应长期接受抗病毒治疗，目前国内外指南及共识意见共推荐了3种一线药物：恩替卡韦（entecavir，ETV）、富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）及富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）[2,3,4]。核苷（酸）类药物能极大地改变HBV-DC病例的自然病史，改善肝功能并提高生存率，逆转肝纤维化[5,6]。研究证实ETV、TDF和TAF用于HBV-DC病例的治疗均安全、有效[7,8]。本研究对目前国内外推荐的3种治疗HBV-DC病例抗病毒药物的临床疗效及安全性进行综述，旨在为HBV-DC病例抗病毒治疗提供指导和依据。
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1 恩替卡韦（entecavir，ETV）
ETV能对HBV-DC病例产生持续的病毒学抑制和组织学改善[9]，血清HBeAg阳性可能会阻碍ETV的HBV DNA清除效率[10]。报道显示，乙肝病毒载量与HBV-DC病例的死亡率呈正相关，长期ETV治疗能显著降低死亡率[11]，明显改善初治HBV-DC病例的肝脏储备功能[10]。对ETV治疗有和无持续病毒学应答的HBV-DC病例8年无肝移植生存率分别为64.3%和22.2%（P<0.01）[12]。
有文献报道，抗病毒治疗能显著提高HBV-DC病例长期生存率，但对HCC的发生率无明显改变[12]。其它研究也发现在HBV-DC病例中，ETV与HCC发生率无明显关联[5,13]。近期亦有报道抗病毒治疗能明显改善HBV-DC病例预后，降低死亡率和HCC发生率[14]。上述关于HBV-DC病例HCC发生率的不同研究结果，可能与临床所用抗病毒药物不同有关。但不同抗病毒药物对HBV-DC病例HCC发生的影响，仍需临床多中心、大样本长期研究。
总体上ETV用于HBV-DC病例安全、有效，但其不良事件近年来也时有报道，ETV可能会引起致命性乳酸酸中毒，发生在终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分较高的HBV-DC病例[15]。HBV-DC病例常合并肾功能不全，无论是否使用以及使用何种抗病毒药均应定期随访肾功能。近期有研究比较HBV-DC病例服用TDF和ETV的肾功能变化情况，共纳入52例病例，ETV组32例、TDF组20例，随访96周结果显示，比较两组病例血肌酐增加>0.2 mg/d及肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降20%的比例，差异无统计学意义，同时发现糖尿病、低基线eGFR和使用利尿剂为肾功能受损的独立危险因素[16]。目前只报道1例HBV-DC病例服用ETV后出现血小板减少症，经免疫球蛋白治疗后康复[17]。
2 富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）
TDF治疗HBV-DC病例安全有效[7]。TDF短期疗效可能优于ETV，但长期疗效可能次于ETV，且肾损害风险较ETV大[18]。另有文献报道，在一个多变量Cox回归模型分析中发现，在服用TDF的HBV-DC病例中，MELD>20是死亡的最可靠危险因素[19]。
在一项为期48周随机双盲对照研究中，以血清肌酐从基线增加≥0.5 mg/dL或血清磷<2 mg/dL为研究终点，发现HBV-DC病例服TDF和ETV的组间肾脏不良反应发生率，差异无统计学意义[20]。其它研究也得出类似结论[16]。在行颈静脉肝内门体分流术术后病例中，ETV组和TDF组的肾功能也无明显差异[8]。在一项乙肝肝硬化难治性腹水病例的抗乙肝病毒治疗研究中，共纳入111例病例，TDF组22例，ETV组89例，研究发现TDF组病例发生急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的比例较高（P=0.01）（AKI：血清肌酐比基线增加超过0.3 mg/dL或1.5倍）[21]。近期Jung等[22]报道一例HBV-DC病例在服TDF抗病毒治疗10 d后出现乳酸酸中毒现象。
总之，TDF也可以持续有效实现HBV-DC病例的完全病毒学应答，2018 AASLD HBV指南中建议对于长期肾脏和骨骼并发症风险的病例而言[23]，ETV和TDF之间无优劣性，但在HBV-DC病例中应用的数据还相对有限，就目前证据而言，对乙肝肝硬化难治性腹水病例而言，TDF可能会增加其AKI风险，针对不同HBV-DC类型可能有不同的肾脏不良反应。
3 富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）
TAF是替诺福韦的一种"新型"前体药物，口服后能够迅速吸收并在肝脏水解为替诺福韦，随后被激酶磷酸化为具有药理活性的替诺福韦二磷酸盐，后者与依赖RNA的DNA聚合酶（逆转录酶）结合后进入乙肝病毒DNA中，从而导致DNA链合成终止，达到抑制HBV DNA复制的效果。TAF上市时间较晚，2018年才进入中国，近年来也有不少研究探讨TAF在HBV-DC病例中的应用，但数据仍然有限。
近年，有关TAF在HBV-DC病例治疗中的疗效及安全性研究陆续报道。国内一项单中心、前瞻性队列研究共纳入56例既往核苷（酸）类似物抗病毒治疗应答不佳且换用TAF（25 mg）单药治疗的HBV-DC病例，结果显示，转换为TAF单药治疗后48周时ALT复常率为95%，病毒学完全应答率80%，且Child-Pugh分级均值从基线的8.66降至5.45，Child A级病例比例从基线时21%升至85%；病例治疗48周内血清肌酐和eGFR稳定，显示了较好的肾脏安全性[24]。颈静脉肝内门体分流术在治疗失代偿期肝硬化病例中效果显著[25]，最近一项关于颈静脉肝内门体分流术术后HBV-DC病例抗病毒治疗的研究[8]，共纳入137例病例，其中ETV组70例、TAF组32例、TDF组35例，术后24月，与TDF和ETV相比，TAF在改善肝功能储备和eGFR方面具有显著优势。
4 总结和展望
在HBV-DC病例中，ETV、TDF和TAF至今未有明确的临床耐药的报道，且该3种药物均为国际和国内指南一线首选推荐的口服抗病毒药物，具有耐药屏障高，强效，安全性好等特点。3种一线抗病毒药物在用于HBV-DC病例时，初治病例选择一线抗病毒药物病毒学应答率相当，但是ALT复常率仍然有差异。经治病例特别是应答不佳或低病毒血症的病例，换用TAF后病毒学应答率、ALT复常率，以及肝脏储备功能改善，TAF显著优于ETV和TDF。在颈静脉肝内门体分流术术后的HBV-DC病例中，TAF在改善肝脏储备功能及eGFR方面似乎表现出比ETV及TDF更优异的效果，对于远期HCC发生影响的差异，需要进一步观察明确。现有数据显示，失代偿期肝硬化病例的中位生存期仅有2年左右[26]。因此，可以认为HBV-DC病例更应该获得更满意的抗病毒效果，从而降低疾病进展及HCC风险。目前国内外指南推荐的一线核苷（酸）类似物在失代偿期肝硬化病例中的应用数据还相对有限，因为HBV-DC病例远期存活率涉及情况复杂，早期启动抗病毒治疗，优化抗病毒治疗方案是重要的因素之一，3种抗病毒药物在HBV-DC病例中临床应用及HBV-DC病例接受不同抗病毒药物病因治疗后是否能达到Baveno VII标准定义的"再代偿"值得进一步深入研究。
引用: 其七, 姚欣, 杨国栋, 等. 推荐用于乙肝肝硬化失代偿期病例抗病毒治疗药物的临床应用现状 [J] . 国际病毒学杂志, 2023, 30(3) : 248-250.
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