利尿剂治疗重症患者充血的新见解：还只会用速尿？
利尿剂治疗重症患者充血的新见解：还只会用速尿？
在重症监护病房（ICU）中，利尿剂通常用于急性肾损伤（AKI）和液体超负荷的重症患者，呋塞米是 90% 以上病例的首选利尿剂。目前的证据表明，其他具有不同作用机制的利尿剂也可用于特定情况的患者，并取得良好效果。从乙酰唑胺到氯伐他坦，我们将讨论近期的研究，并重点介绍特定的利尿剂机制如何有助于处理不同的 ICU 问题，如襻利尿剂耐药、高钠血症、低钠血症或代谢性碱中毒。本综述试图根据患者的情况阐明非襻利尿剂的潜在用途，并根据目前的证据，重点就重症监护医师和重症肾病医师需要了解的襻利尿剂治疗性能提出建议。
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介绍
在重症监护病房（ICU）中使用利尿剂一直备受争议，因为人们担心会诱发或加重低血容量，尤其是使用血管加压药或合并急性肾损伤（AKI）的血流动力学不稳定患者。这种看法由来已久，因为人们认为低血容量在重症监护室患者发生急性肾损伤的过程中起着核心作用，是脓毒性急性肾损伤的致病因素或重要诱因，而脓毒性急性肾损伤是重症监护室中最常见的急性肾损伤形式。
过去 20 年中发表的文章已将重点从低血容量作为 AKI 的主要或更重要致病因素转移开来，我们现在知道，AKI 是一种复杂的综合征，有许多不同的病因和复杂的病理生理途径，目前还不完全清楚，需要采取更加个性化和有针对性的方法。在重症监护病房，对无差别的低血压、少尿、肌酐升高或高乳酸进行输液是一种常见的做法。2001 年，River 对脓毒症患者进行的早期目标导向疗法研究结果强化了这一做法，并对 2004 年第一份《脓毒症生存运动指南》产生了重大影响，自此之后，ICU 的所有血流动力学管理都受到了影响。在三项大型随机对照试验（RCT）表明早期目标导向疗法与重症监护室的常规复苏相比没有任何益处后，早期目标导向疗法终于被证明是一个有缺陷的概念。 然而，基于早期目标导向疗法在过去 20 年中产生的深远影响，自由输液法仍被广泛使用和提倡。
自由使用液体的同时也要付出充血的沉重代价。2006 年的一项里程碑式的研究首次表明，对轻度急性呼吸窘迫综合征患者采取保守的液体管理方法有利于延长无呼吸机天数，不再发生 AKI，并有减少使用肾脏替代疗法的趋势。从那时起，许多观察性数据不断表明，正的液体平衡是 ICU 患者死亡率的一个独立危险因素，尤其是那些患有 AKI 的患者，他们的中心静脉压很高，作为充血的代用品，在 AKI 的发展或恶化中起着潜在的作用。最近，随着床旁超声检查的出现，这种联系越来越密切，不仅可以通过评估下腔静脉、肝静脉、门静脉和肾静脉的静脉多普勒描记图评估肺部充血情况，还可以通过最近描述的静脉过度评分评估全身充血情况。
充血是重症监护病房的日常问题，尽管大多数数据都是观察性的，但如果能避免/限制充血并达到 AKI 患者所需的液体平衡，使用利尿剂似乎是有益的。
许多问题仍有待解决，前瞻性 RCT 研究也有待提供有力证据来确定利尿剂在重症监护病房中的作用，但我们认为，对不同类型的利尿剂药物及其在重症监护病房典型临床场景中的使用有更深入的药理学了解，对重症监护/肾脏病临床医生来说具有重要价值。
碳酸酐酶抑制剂
作用机制
碳酸酐酶（CA）是一种存在于红细胞和包括肾脏在内的其他组织中的酶。目前已发现 14 种同工酶，其中两种对肾脏的酸碱平衡至关重要： Ⅱ型存在于近端肾小管上皮细胞的细胞质中，也存在于肾小球远端（被称为 "醛固酮敏感远端肾小球"[ASDN]）的夹层细胞中；Ⅳ型存在于近端细胞的管腔和基底侧细胞膜中，也存在于亨勒回升支的粗大部分和 ASDN 的夹层 "α "细胞中。它的主要作用是在肾脏近端小管，允许重吸收碳酸氢盐、钠和氯化物。
碳酸酐酶抑制剂（CAI）会阻断这种酶的作用。乙酰唑胺就是这类利尿剂的主要例子。通过抑制这种酶，其主要作用是将碳酸氢钠与多余的水分一起排出体外。与此相对应，氨（NH3）会在更远的位置被重吸收，最终导致代谢性酸中毒。乙酰唑胺的利尿作用较弱，但同时使用时可增强襻利尿剂的作用，因为更多的钠会进入亨氏襻的粗升支。此外，乙酰唑胺还具有固有的肾血管扩张作用，可保护肾小球免受缺血再灌注损伤。最后，乙酰唑胺还能通过作用于 ASDN 阻断远端肾小管对碳酸氢盐的重吸收。读者可在图 1.+ 中找到利尿剂在肾小球中的作用部位。
图 1 肾小球中的利尿作用部位。"钾保护剂 "是指上皮钠通道抑制剂（如阿米洛利和氨苯蝶啶）和矿皮质激素受体拮抗剂（如螺内酯和依普利酮）。NaHCO+3 表示碳酸氢钠。Na 指钠离子，K 指钾离子，Cl 指氯离子。H++-2O 指水。ENaC 指上皮钠通道。
众所周知，使用这种利尿剂超过 48 小时就会产生耐受性，导致利尿作用下降；因此，不建议每周使用超过 3-4 天或连续使用超过两天，以保持其理想的利尿特性。
乙酰唑胺的药代动力学特征和用量见表 1。
重症监护室的潜在适应症
在液体超负荷的情况下，乙酰唑胺与襻利尿剂联合使用是一个值得探讨的选择。DIURESIS-CHF研究纳入了34名服用襻利尿剂且液体超负荷的急性心衰患者。所有患者的血清钠浓度均小于 135 mEq/L，和/或血清尿素/肌酐比值大于 50，和/或入院时血清肌酐较基线升高大于 0.3 mg/dl。患者随机接受乙酰唑胺每日250-500毫克加布美他尼或大剂量布美他尼治疗。研究发现，与增加襻利尿剂剂量相比，添加乙酰唑胺可增加襻利尿剂的利尿反应，但降低全因死亡率或心衰再住院率的趋势并不明显。相反，在减充血治疗期间，使用乙酰唑胺与肾功能下降率升高（72 小时内肌酐上升 >0.3 mg/dl）的趋势相关。该研究未对尿量进行描述，也未说明患者是否入住重症监护病房。
在重症监护病房环境中，代谢性碱中毒是一种常见的症状，与较差的预后有关。代谢性碱中毒常常是先天性的，原因是使用了利尿剂或类固醇，但也可能是由于肺保护策略、慢性阻塞性肺病（COPD）患者或鼻胃管抽吸术导致的高碳酸血症。因此，乙酰唑胺除了可用于利尿剂抵抗外，还可用于代谢性碱中毒，尤其是由襻利尿剂引起的代谢性碱中毒。此外，从理论上讲，通过纠正代谢性碱中毒，乙酰唑胺可增加分钟通气量并改善氧合，从而促进机械通气的撤机。然而，2016 年，Faisy 等人发表了第一项 RCT，评估了乙酰唑胺与安慰剂对 COPD 患者有创机械通气持续时间的影响，结果发现两者没有差异。
我们可以得出结论，在重症监护室环境中，乙酰唑胺可在治疗充血方面发挥作用，尤其是在使用大剂量襻利尿剂并伴有代谢性碱中毒的情况下。在其他情况下，如慢性阻塞性肺病伴有混合性酸碱失调时，也可考虑使用乙酰唑胺治疗充血。
副作用
乙酰唑胺的作用机制可能会加重低钠血症、低钾血症和代谢性酸中毒。由于尿液 pH 值升高和尿液柠檬酸盐减少，长期服用乙酰唑胺的患者患磷酸钙性结石的风险会增加。除非患者已经患有结石，否则这在重症监护室环境中应该不是问题。
同样，可能造成的其他影响也与磺胺类药物有关，如各种皮肤表现的免疫反应（中毒性表皮坏死症史蒂文斯-约翰逊综合征）、肝毒性（暴发性肝炎、脑病风险增加）、过敏性休克或血液异常（粒细胞减少症、血小板减少症、再生障碍性贫血和血小板减少性紫癜）。
由于上述原因，不建议晚期肝病患者或患有低钠血症、低钾血症和代谢性酸中毒的患者使用该药物。
渗透性利尿剂
作用机制
渗透性利尿剂可在肾小球自由过滤，但在肾小管中的重吸收能力很差。甘露醇是这类药物的主要代表，其作用机制与其他利尿剂完全不同，因为它们不会直接干扰电解质重吸收机制。在近端肾小管和亨勒回路上，甘露醇会增加渗透压，从而减少肾小管对液体的重吸收。此外，甘露醇的利尿作用还有其他机制。甘露醇的血液稀释作用可增加肾脏总血流量，同时，血浆胶体渗透压的降低可增加肾小球滤过率。此外，甘露醇在 AKI 中的保护作用还基于其释放的肾内血管扩张前列腺素和钠尿肽，以及无氧自由基清除剂的特性。
ICU适应症
使用甘露醇的一个经典肾脏适应症是预防 AKI，因为甘露醇具有清除阻塞性肾小管铸型、稀释肾小管液体中的肾毒性物质以及通过渗透性抽水减轻肾小管肿胀的潜在作用。一些学者推荐甘露醇用于治疗/预防横纹肌溶解症相关性 AKI，因为尽管进行了充分的液体复苏，但尿量仍无法达到或超过 300 毫升/小时。甘露醇作为一种与肌红蛋白有关的无氧自由基清除剂，其特性可能支持在这种情况下使用甘露醇。不过，目前的知识表明，使用甘露醇并不比单独使用生理盐水疗法更有优势。总之，目前没有证据表明，在 AKI 风险增加的患者中，使用甘露醇能在充分水合之外带来额外的益处，即使是造影剂诱发的肾病，使用甘露醇也可能是有害的。最近一项关于甘露醇预防肾移植缺血再灌注损伤的系统综述和荟萃分析表明，甘露醇可降低 AKI 的发生率并延缓移植物功能，这种效果可能超出了甘露醇的利尿作用，因为在所评估的研究中未观察到尿量增加。该研究报告中的一项调查显示，全球约有三分之二的肾移植单位开具了甘露醇处方。在出现或预防颅内高压的情况下，神经重症患者使用甘露醇也很常见；不过，有关此类使用的讨论超出了本综述的范围。
在液体超负荷的患者中，禁用甘露醇，因为甘露醇具有细胞外扩张效应，会使易感患者出现肺水肿。
根据目前的证据，我们可以得出结论，其肾脏适应症应集中在肾移植手术上，因为肾移植手术有更广泛的证据。
副作用
尽管甘露醇不会直接干扰电解质生理机制，但它会抑制水转运，从而降低肾小管重吸收 Na 的能力，导致低钠血症。此外，Na 离子的远端输送增加也会导致 K 损失。由于血清渗透压随之升高，甘露醇会扩大血管内容量，从而进一步导致稀释性低钠血症。如果使用大剂量的甘露醇，由于 K 从细胞中移出，可能会出现高钾血症。
值得注意的是，由于肾血管收缩和肾小管毒性（一种称为渗透性肾病的病症），高累积剂量的甘露醇（每天大于 200 克或累积剂量大于 800 克）与 AKI 有关。在使用甘露醇期间，应经常监测血浆渗透压和渗透压差（即测量的血清渗透压与计算的血清渗透压之差），如果不能实现充分利尿或渗透压差升至每公斤 55 mOsm 以上，则应停止治疗。
襻利尿剂
呋塞米是 90% 以上伴有液体超负荷的 AKI 病例的首选利尿剂。大量研究表明，使用襻利尿剂以达到更多的排尿量与改善预后有关，因为它们还有助于减轻高钾血症和酸中毒的严重程度。虽然有些研究认为襻利尿剂会恶化 AKI 结果并增加死亡率，但这些研究很可能因为纳入了低血容量 AKI 病例而存在缺陷。事实上，许多随机研究都否定了这一观点。与之相反的误解是，有人描述了襻利尿剂的理论益处，如通过抑制 Na/K/2Cl 泵使亨勒升支粗襻细胞处于 "静息状态"，这可能是一种预防 AKI 的疗法。遗憾的是，没有证据表明襻利尿剂能降低 AKI 患者的死亡率或加快肾功能恢复，尽管在液体超负荷的情况下使用襻利尿剂时，襻利尿剂可能会通过缓解肾脏充血而有助于 AKI 的恢复。需要更多的数据来证实这些发现。
作用机制
襻利尿剂作用于亨勒襻的粗升支，阻断 NaK2Cl（NKCC-2）从肾小管管腔向外的二次主动转运，产生伴随着利尿的利尿作用，水的损失大于钠的损失，从而产生低渗尿液。这主要是通过破坏肾髓质中的渗透压梯度来实现的，这种梯度降低了肾集合管依赖 ADH 的浓缩能力。襻利尿剂通过近端肾小管中的人体有机阴离子转运体（h OAT）系统的主动分泌到达肾小管管腔，并从那里转运到管腔的 NaK2Cl 受体。
用法与用量
关于推注或持续输注哪种策略更好，一直存在争议。在动物和人体模型中，襻利尿剂到达肾小管腔内受体的时间与利尿反应密切相关。连续输注可减少血浆呋塞米浓度峰值的变化，从而使血浆药物浓度保持一致，利尿效果更可预测。从理论上讲，这可以减少利尿剂耐药性和副作用（失代偿血症和耳毒性）。
大多数针对失代偿性心力衰竭的研究表明，在全因死亡率、住院时间和电解质紊乱方面，持续输注和推注注呋塞米没有区别，但在利尿效果方面，持续输注优于推注给药。
在开始持续输注前，如果发现严重的少尿 AKI，建议在持续输注前进行呋塞米压力测试（FST），作为预测进行性 AKI 的功能测试，以免延误 RRT 的启动。根据之前的呋塞米暴露情况，该试验包括 1.0 或 1.5 mg/kg 的一次性剂量。预测 FST 后 2 小时内 AKI 进展的临界值是尿量少于 200 毫升（100 毫升/小时），灵敏度为 87.1%，特异度为 84.1%。2 小时的时间基于利钠作用的持续时间（理论上口服给药后 6 小时，静脉给药后 2 小时）。自 2013 年发布最初的试点研究以来，已有人对这一截止时间进行了回顾性和前瞻性验证。此外，这种初始静推负荷或 "负荷剂量 "可使持续输注的襻利尿剂立即达到峰值有效水平，这对严重充血性心力衰竭患者至关重要。
重症监护室中的呋塞米耐药性
重症监护病房中利尿剂耐药性的产生取决于利尿后钠潴留、肾小管分泌药物减少以及钠/盐感觉减弱。
远端和集合管对 Na 重吸收的增加抵消了亨勒回路对 Na 重吸收的阻碍。这种现象在慢性襻利尿剂治疗中更为常见，因为随着时间的推移，远端肾小管上皮细胞会肥大和增生。这个问题可以通过添加远端肾小管利尿剂来解决（更多信息请参见第 5 节）。
ICU 中利尿剂耐药性的另一个机制是低白蛋白血症，这会影响呋塞米向近端肾小管管腔的输送，并影响药物疗效，因为血浆中 95% 的呋塞米与白蛋白结合。在静脉注射白蛋白的同时服用呋塞米可增加白蛋白给药后的尿量，但这种方法的使用还存在争议。最近一项包括 13 项研究的荟萃分析显示，与单独使用呋塞米相比，联合使用白蛋白的呋塞米可使尿量增加 31.45 ml/小时。基线血清白蛋白水平较低（<2.5 g/dl）、处方白蛋白输注剂量较高（>30 g）以及基线Cr>1.2 mg/dl的患者的利尿效果更好。给药后 12 小时内的效果更大。值得注意的是，不同研究之间存在高度异质性（没有研究显示血蛋白水平正常的患者可从中获益）。
此外，已知低钠血症和低氯血症与利尿剂抵抗有关，因为氯调节对利尿剂敏感的肾小管钠转运体，而低钠会降低利尿剂的效果。高盐分溶液被认为是一种可能的治疗方案。在急性失代偿性心力衰竭患者中，同时使用高渗盐水和呋塞米比单独使用呋塞米更有效，因为它们能纠正低钠血症和低氯血症。在 Paterna 等人于 2011 年进行的最大规模研究中，提出了在 30 分钟内将 150 毫升 1.4%-4.6%（取决于 Na 浓度）的氯化钠与大剂量呋塞米结合使用的方法。
其它襻利尿剂
与呋塞米相比，托拉塞米和布美他尼的生物利用度更高，因此药代动力学特征更为有利，但它们在重症监护病房的使用并不常见。在这种情况下，由于口服利尿剂并不常用，因此两者的差异似乎并不那么重要（表 2）。
只有一项随机临床试验评估了托拉塞米和呋塞米对心脏手术患者在持续肾脏替代治疗后从 AKI 恢复的肾功能的影响。两种药物都能有效增加尿量，但托拉塞米的剂量依赖性利尿效果更好。至于心力衰竭患者，有证据支持在非住院患者中使用托拉塞米而不是呋塞米。与呋塞米相比，托拉塞米具有额外的抗醛固酮特性，可减少左心室重构、死亡率和住院率。不过，目前还没有包括重症监护病房患者在内的试验。
远端肾小管利尿剂（噻嗪类和噻嗪类利尿剂）
这些药物通过阻断 Na-Cl 共转运体（NCC）作用于远端曲小管（DCT），增加钠、氯和钾的排泄。此外，这些药物家族中的某些分子对 CA 有一定的抑制作用，可增加其利钠作用（如氯沙利酮）。在这种抑制作用的作用下，更多的钠离子和氯离子到达集合管，通过与 Cl 无关的顶端上皮钠通道（ENaC）增加 Na 的重吸收，导致管腔负压化，从而刺激 K 离子和 H 离子的分泌。另一方面，由于重吸收的增加，钙也得到了保存，如 Na、 作为一种补偿机制，近端肾小管的钙重吸收增加，远端肾小管的钙重吸收增加，这是由于基底侧膜的 3 Na/Ca2 反转运体增加（由细胞内钠减少促进），以及细胞内负极化导致阳离子电压门控通道开放[由 "瞬时受体电位通道 V 亚家族成员 5"（TRPV5）介导的机制]。噻嗪类和噻嗪类利尿剂的药代动力学特征和剂量见表 3。
ICU的潜在适应症
当液体超负荷患者出现襻利尿剂耐药性时，该利尿剂系列是最常用的利尿剂。Côté JM 等人回顾了一个包含 7645 名 ICU 患者的数据库（MIMIC-III 数据库），这些患者每天需要的呋塞米剂量超过 1 mg/kg，他们发现，在 ICU 住院期间接受持续襻利尿剂输注或静脉注射白蛋白的患者中，有近一半同时接受了第二类利尿剂，而噻嗪类加襻利尿剂是最常见的组合。净效果是增加了 24 小时尿量，与 CAI 产生的效果相似，但使用噻嗪类药物与 48 小时体重下降较多有关。当使用襻利尿剂仍不能充分利尿时，欧洲心力衰竭指南也建议使用这种联合用药来增加尿量和负液体平衡。
重症监护室获得性高钠血症（IAH）是重症监护室环境中另一种理论上的潜在指征。ICU 获得性高钠血症主要是由于水和钠平衡紊乱引起的，包括盐负荷过重和给水不足。高钠血症可能有助于特定情况下的治疗，如通过提高血清渗透压来治疗脑水肿，但能达到何种程度的高钠血症而不会导致过高的死亡率尚不清楚。遗憾的是，van IJzendoorn 等人进行了首次安慰剂对照试验，发现 25 mg氢氯噻嗪对 IAH 患者的血清 Na 或尿液 Na 没有显著影响。
我们可以得出结论，当 ICU 中液体超负荷的患者（尤其是急性心力衰竭患者）出现呋塞米抵抗时，DCT 利尿剂应作为首选，当出现高钠血症时，也应考虑使用 DCT 利尿剂。
潜在的不良反应主要与电解质变化有关（低钠血症、低钾血症、代谢性碱中毒和高钙血症），这是由其作用机制引起的。当噻嗪类药物与上游利尿剂合用时，尤其要注意低钠血症。由于噻嗪类药物不影响髓质渗透压梯度，因此不会损害集合管依赖 ADH 的浓缩能力，从而导致钠的净流失量高于水的净流失量。还应注意过敏反应，因为噻嗪类药物与磺胺类药物也有交叉反应（更多信息见第 2 节）。
远端保钾利尿剂
该药理组包括直接阻断ENaC的分子（阿米洛利和三苯氧胺）和矿质类固醇受体拮抗剂（螺内酯和依普利酮）。它们作用于 DCT 远端细胞、连接管和集合管皮质部分（ASDN），抑制通过 ENaC 重吸收 Na，并通过使管腔-横上皮负梯度去极化而导致 K 和 H 分泌减少。此外，阿米洛利和氨苯蝶啶还会减少尿液中 Ca2+ 和 Mg2+ 的排泄。由于螺内酯作用于Na重吸收<3%的远端水平，其利尿效果低于之前描述的利尿剂。螺内酯和依普利酮的一个特点是，它们是唯一不需要分泌到肾小管管腔部分就能发挥作用的利尿剂。保钾利尿剂的药代动力学特征和剂量见表 4。
ICU潜在适应症
在重症监护领域，由于这些药物的利尿效果不佳，且有可能引发高钾血症等严重并发症，因此并不经常使用。实验数据显示，服用螺内酯可预防大鼠缺血再灌注引起的肾损伤，但 Barba-Navarro 等人进行了一项随机安慰剂对照试验，在心脏手术前后服用螺内酯或安慰剂，结果发现螺内酯组的 AKI 发生率更高。
此外，在 Côté 等人根据 MIMIC-III 数据库进行的研究中，这些药物与呋塞米联用实际上会减少 24 小时尿量，从而降低低钾血症的风险，而且不会增加高钾血症的发病率。
我们可以得出结论，这些药物不应用于治疗充血或预防 AKI，但在充血得到控制但由于其他利尿剂导致持续性低钾血症时，这些药物可以发挥作用。
副作用
该类利尿剂最常见的并发症是出现高钾血症，这与剂量有关，对于患有慢性肾脏病或服用钾补充剂、血管紧张素转换酶/血管紧张素受体阻滞剂、消炎药、β-受体阻滞剂、肝素或酮康唑的患者来说风险更高。它还会导致代谢性酸中毒。肾功能衰竭时，阿米洛利和三氨特林会蓄积，而肝硬化时，三氨特林会蓄积；因此，在这种情况下应避免服用。值得注意的是，三苯氧胺会在集尿系统中沉淀，并在该处造成梗阻。
血管加压素受体拮抗剂
作用机制
血管加压素受体拮抗剂作用于肾小球的最远端，特别是抑制集合管主要细胞的血管加压素 V2 受体（ADH），其功能主要包括重吸收不含溶质的水，这是肾脏浓缩尿液能力的基本机制，通过激活 cAMP 介导的途径，其结果是将水汽蛋白转运到管腔膜，随后重吸收自由水。因此，它们通常被称为 "水生药物"。人体内有三种抗利尿激素或血管加压素（ADH）受体。这些分子通过竞争性抑制这些受体来发挥作用：康尼伐普坦（conivaptan）作用于 V1a/V2 受体，而托伐普坦（tolvaptan）、莫扎伐普坦（mozavaptan）和利西伐坦（lixivaptan）则选择性地作用于 V2 受体，并且具有口服给药的优势。目前获得批准的只有 conivaptan 和 tolvaptan。
ICU潜在副作用
SIADH 引起的高血容量性低钠血症不是本综述的重点，除此以外，其主要适应症是液体限制难治的高血容量性低钠血症。在重症监护病房环境中缺乏相关证据，但在住院患者中，有证据支持使用该疗法来纠正低钠血症。
襻利尿剂可能会加剧钠水失衡，加重低钠血症。限制液体摄入是控制低钠血症的第一步，但在临床实践中往往难以实现，与其他利尿剂相比，水合利尿剂具有优势，因为在排出水分的同时不会排出钠和其他电解质。
在门诊环境中，SALT 1 和 SALT 2 随机安慰剂对照试验研究了托伐普坦对 448 例不同原因引起的高血容量和低血容量低钠血症的疗效。这些试验主要是在没有强制限制液体摄入量或改变患者用药方案（如使用利尿剂）的情况下进行的。托伐普坦能有效增加血清钠浓度，并在第 4 天和第 30 天增加尿量。接受其他利尿剂治疗的患者比例不详。
在非重症监护病房的住院环境中，EVEREST随机安慰剂对照试验评估了托伐普坦对心衰住院患者的影响，该试验共纳入了4133名患者。主要终点是全因死亡率（优效性和非优效性）和心血管死亡或因心衰住院（仅优效性）。次要终点包括呼吸困难、体重和水肿的变化。所有患者都接受了包括利尿剂在内的标准心衰治疗。托伐普坦对长期死亡率或心衰相关发病率没有影响。托伐普坦改善了低钠血症、呼吸困难、水肿、体重以及血清钠和肾功能的保存。
目前还没有试验对托伐普坦在重症监护病房的应用情况进行评估；不过，一些学者支持使用托伐普坦来增加利尿量，而不会造成重大的水电解质改变。Ruiz-Ramos 等人首次报道了六名 ICU 患者的系列病例，这些患者在脓毒性休克恢复阶段出现体液超负荷并使用了托伐普坦。其中五名患者之前曾接受过大于 60 毫克的呋塞米治疗，但未达到液体负平衡。作者描述说，所有患者在使用托伐普坦后都实现了利尿效果的增加，而且没有出现重要的不良事件。
我们可以得出结论，托伐普坦可以在治疗低钠血症的液体超负荷中发挥作用，因为它可以在增加尿量的同时改善低钠血症。
副作用
最常见的副作用来自其作用机制，主要是口渴、口干和多尿。也有室性心动过速发作的描述。据描述，该药物会对肝脏造成损害；因此，建议已知患有肝病的患者避免服用该药物。
重症监护病房使用利尿剂的流行病学研究
利尿剂是治疗液体超负荷的主要手段，但关于重症患者最合适的利尿剂策略却鲜有指南。McCoy 等人（在最大的当代数据库中研究了 ICU 中利尿剂的使用模式。他们分析了 2001 年至 2012 年间的 46,037 名成人 ICU 患者，发现近一半的患者在入院时服用了利尿剂。94.4%的患者最常用的利尿剂是呋塞米，只有22.1%的患者在某些时候使用过联合利尿剂。呋塞米的中位剂量为 20 mg，只有当血清肌酐大于 3 mg/dl时才增加到 40mg。14%的呋塞米使用连续输注，但有趣的是，尽管建议使用负荷剂量以使连续输注更快起效，但30%的患者在开始输注当天没有接受快速输注。利尿剂联合用药在心脏科更为常见，6.1% 的 ICU 入院患者使用了襻利尿剂+噻嗪类联合用药，这可能与欧洲心力衰竭指南的建议有关。这项研究表明，尽管联合利尿剂是克服循环利尿剂耐药的一种公认方法，但由于对电解质紊乱的担忧，ICU中很少使用联合利尿剂组合。
关于利尿抵抗情况，Cote使用相同的数据库分析需要每天超过1mg/kg的呋塞米的重症监护病房成年患者，以描述不同药物策略在危重病患者中促进负液平衡的疗效和安全性。在联合利尿剂方面，共有6,358名纳入研究的患者中，1,811名接受了第二种利尿剂，其中噻嗪类药物最常见（62%），其次是碳酸酐酶抑制剂和远曲小管保钾利尿剂。与仅有的襻利尿剂脉冲相比，联合使用噻嗪类药物和碳酸酐酶抑制剂在疗效方面与尿量增加（p < 0.001）和48小时体重减轻（p < 0.01）都有关联。而在液体平衡和24小时尿量方面，襻利尿剂持续输注是最有效的利尿剂策略，但此优势在48小时时没有保持，其结果趋于与联合利尿剂类似。这一发现似乎与噻嗪类药物的作用高峰相对较晚于循环利尿剂的情况一致。在安全性方面，与噻嗪类药物联合使用的严重低钠血症事件风险更高（OR：1.71，95％CI：1.08–2.69），严重低钾血症的风险也更高（OR：2.28，95％CI：1.70–3.06），尽管已根据钾补充剂的剂量进行了调整。循环利尿剂与远曲小管保钾利尿剂联用与低钾血症风险降低有关，而高钾血症风险没有变化。至于碳酸酐酶抑制剂，它们也增加了低钾血症的风险（OR：1.81，95％CI：1.57–2.10）并降低了碳酸氢盐和pH值-0.02。他们还观察到连续输注会导致低钾血症（OR：1.60，95％CI：1.47–1.74）和血清氯增加。该研究显示，尽管连续循环利尿剂输注在液体平衡方面似乎更有效，但联合利尿剂在48小时后可以在维持液体平衡方面起到作用。在连续输注和联合策略中预计出现低钠血症和低钾血症时，应避免使用噻嗪类药物。在这项研究中，乙酰唑胺-循环利尿剂联合与常用的噻嗪-循环利尿剂联合具有类似效果，但会降低血清碳酸氢盐和pH值，同时增加血清氯，因此在开具处方前应考虑不良事件。
我们推荐的利尿剂组合见图 2，液体超负荷时利尿剂的使用总结见表 5。
图 2 ICU 液体超负荷情况下联合使用非襻利尿剂的潜在适应症。
来源：Escudero. New Insights Into Diuretic Use to Treat Congestion in the ICU: Beyond Furosemide. Front Nephrol 2022;2:879766