感染和特发性肺纤维化

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摘要

特发性肺纤维化(IPF)是慢性进行性纤维化性间质性肺炎，微生物因素是IPF的高危因素之一。慢性病毒、细菌感染与IPF致病及预后相关，病毒感染可以刺激促纤维化因子的释放，细菌群落可以使肺泡发生反复损伤。感染也是IPF急性加重的原因之一。抗感染治疗对IPF有一定疗效，尚需进一步研究去证实。

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种病因不明的慢性进行性纤维化性间质性肺炎，好发于中老年男性人群，预后不佳，5年生存率只有20%。肺泡上皮的反复损伤导致纤维化，吸烟、环境暴露(包括金属粉尘，木尘、务农、护发剂、石工、植物和动物粉尘接触)、微生物因素、胃-食管反流等都是导致IPF肺泡损伤的刺激因素。微生物因素中研究较多的是病毒、细菌，在IPF的致病过程中起一定作用。

1　感染与IPF

1.1　病毒与IPF

在微生物与IPF中，研究最多的是病毒，慢性病毒感染可以诱发IPF或在IPF的致病过程中起一定作用，主要有疱疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒、丙型肝炎病毒(HCV)等。英国学者Lok等^[1]把BALB/c小鼠随机分为4组进行研究：经鼻接种PBS，腹腔注射博莱霉素(B组)；经鼻接种疱疹病毒，腹腔注射PBS(V组)；经鼻接种疱疹病毒，腹腔注射博莱霉素(BV组)；经鼻接种PBS，腹腔注射PBS(C组)。接种第36天处死小鼠，取肺组织进行纤维化和炎症程度评分。C组、B组、V组、BV组肺纤维化评分分别为0、0、0.2、2.2分，炎症评分分别为0.2、0.5、0.8、1.9分。BV组的肺部胶原含量显著高于B组(1.86 mg比1.52 mg，P＝0.04)。此研究结果提示：疱疹病毒本身不会产生肺纤维化，但在肺损伤的基础上，病毒的复制可以促进肺纤维化的进程。美国学者Tang等^[2]对33例肺纤维化患者进行肺活检，25例其他肺部疾病患者(肺部结节、肺动脉高压、结节病、肺移植的供体、闭塞性细支气管炎、气胸)作为对照，应用PCR检测疱疹病毒。结果显示：97%(32/33)的IPF患者检测到1种或多种疱疹病毒，对照组的检出率只有36%(9/25)，2组比较差异有统计学意义(P<0.000 1)；单一巨细胞病毒、EB病毒、人类疱疹病毒8型在IPF组中的检出率显著高于对照组(P<0.05)；对1例肺部病变进展、肺功能下降患者的气道上皮细胞应用免疫组织化学染色检测到EB病毒膜抗原，多次诱导痰中检测到EB病毒的复制(40～500拷贝/ml)，提示病毒参与了IPF的致病过程。那么是否所有的病毒都与IPF相关呢？日本学者Yonemaru等^[3]对受试者进行了多种病毒的IgG抗体的检测，结果显示：IPF组的巨细胞病毒IgG抗体滴度(87.6±51.7)显著高于正常对照组(30.9±24.1)、结节病组(34.4±38.3)、肺气肿组(40.3±24.6)；IPF组的EB病毒衣壳抗原滴度显著高于正常对照组；但各组腺病毒、流感病毒的抗体滴度差异无统计学意义，提示腺病毒、流感病毒与IPF关系不大。

HCV感染也是报道较多与IPF相关的慢性感染之一。早在1992年日本学者Ueda等^[4]就报道IPF患者HCV血清抗体阳性率[28.8%(19/66)]显著高于正常人群[3.6%(346/9 464)]，差异有统计学意义(P<0.05)；在检测了肝功能的33例IPF患者中，8例HCV抗体阳性的患者中只有2例肝功能异常，提示IPF患者的HCV抗体的高阳性率与肝脏HCV感染关系不大，还是与IPF本身有关。之后意大利学者Meliconi等^[5]的研究也支持上述观点：在IPF患者中HCV抗体阳性率为13.3%(8/60，8例抗体阳性患者同时行HCV-RNA检测阳性，提示存在病毒复制)，显著高于正常献血者中HCV抗体阳性率(0.3%，14/4 614)。其他非间质性肺疾病的肺部疾病(COPD、神经肌肉胸壁疾病、肺血管疾病、支气管扩张、慢性胸膜疾病、结核)患者的抗体阳性率为6.1%。但同期英国学者Irving等^[6]的研究却与日本学者的结果不符：62例IPF患者只有1例HCV抗体检测阳性，而且PCR检测阴性。那么，这些学者研究结果的差异是地域差异引起还是检测方法不准确所致？不好评判。但近些年日本学者和埃及学者的研究仍提示HCV感染与IPF相关。日本学者Arase等^[7]回顾性分析了1975－2006年诊断为慢性HCV、HBV感染的患者，分别为6 150例和2 050例，HCV组平均观察时间为(8.0±5.9)年，HBV组为(6.3±5.5)年。HCV组15例患者最终诊断为IPF，而HBV组没有患者诊断为IPF；HCV组10、20年累计IPF发病率分别为0.3%和0.9%，显著高于HBV组。埃及学者Rabea等^[8]的研究显示虽然IPF患者中HCV感染率与对照组相比没有差异，但是在IPF患者中，与HCV检测阴性患者相比，HCV感染者的症状更重，出现严重呼吸困难、低FVC、低血氧分压、高分辨率CT病变重的患者比例增加，提示HCV感染会加重IPF的病情。

那么，病毒诱发IPF的机制是什么呢？美国学者Stoolman等^[9]的动物研究可能能给我们答案。C57BL/6小鼠经鼻接种5×10⁴斑块形成单位的γ疱疹病毒(γHV-68)，生理盐水作为对照，28 d后实验组在肺泡巨噬细胞、肺间质细胞中可以检测到病毒mRNA的表达；实验组肺泡巨噬细胞中的转化生长因子β₁、趋化因子配体2、趋化因子配体12、肿瘤坏死因子α、γ-干扰素的表达显著高于对照组；实验组肺间质细胞中转化生长因子β₁、趋化因子配体2、肿瘤坏死因子α的表达显著高于对照组。提示疱疹病毒可以刺激促纤维化因子的释放，诱发IPF。

1.2　细菌与IPF

除了病毒感染，近几年的研究显示细菌也与IPF有一定的关联。美国学者Han等^[10]首次报道了肺部微生态和IPF进展的关系。对稳定期IPF患者，针对高分辨率CT提示有病变的地方进行经气管镜肺泡灌洗，提取DNA进行焦磷酸测序，提示链球菌属、葡萄球菌属细菌与疾病进展、预后不良显著相关。链球菌1345的运算分类单位大于3.9%的死亡率显著高于小于3.9%(P<0.000 9)，葡萄球菌1348的运算分类单位大于1.8%的死亡率显著高于小于1.8%(P＝0.01)。对2例因肺纤维化进行肺移植患者切除的肺组织进行了保护性毛刷检测，也提示链球菌属和葡萄球菌属的运算分类单位增高。英国学者Molyneaux等^[11]也对IPF患者进行气管镜下肺泡灌洗，提取DNA检测细菌16S rRNA，IPF患者的细菌拷贝数是1.9×10⁸/ml，是正常对照组拷贝数的2倍以上；IPF在6个月内出现急性进展患者的细菌负荷显著高于病情平稳者[(2.35±1.68)×10⁸比(1.41±1.40)×10⁸/ml，P＝0.02]。IPF患者中流感嗜血杆菌属、奈瑟菌属、链球菌、韦荣球菌属的序列数较对照组明显增高(P<0.01)；黏蛋白基因MUC5B启动子rs35705950基因多态性是IPF的危险因素。研究也显示：细菌负荷与黏蛋白基因MUC5B启动子rs35705950基因多态性相关(P＝0.01)，携带等位基因少的患者细菌负荷相应较低，提示细菌与IPF相关。之后Molyneaux等^[12]又从人体免疫基因方面证实：微生物种类改变或数量增加会导致免疫反应增强，下呼吸道的细菌群落是IPF患者反复肺泡损伤的刺激物之一。不过上述研究存在一定局限性：①焦磷酸测序、DNA扩增能检测到微量细菌，这么小的细菌量可能培养不到，进一步的研究需要通过培养获得具体细菌种类在IPF中的作用及不同种类细菌的相互作用；②气管镜经过口腔或鼻腔进入下呼吸道进行检查，不能排除上呼吸道菌群的污染对结果造成干扰；③虽然显示细菌与IPF有一定的关联，但上述研究的样本量相对较小，只有数十例患者，尚需大样本的临床研究去确认；④应用抗感染药物干预减少下呼吸道细菌后对IPF的影响可进一步验证细菌在IPF中的作用，也需大样本的临床观察去验证。

2　特发性肺纤维化急性加重(acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis，AE-IPF)

AE-IPF有非常高的病死率，既往延用的2007年IPF临床研究网制定的AE-IPF的诊断标准需要排除肺部感染以后才能下急性加重的诊断^[13]。但国外研究显示，感染与AE-IPF密切相关，感染也是AE-IPF的原因之一。日本学者Oda等^[14]回顾性分析了1999－2013年52例进行了尸检的AE-IPF患者，虽然生前经气道分泌物和BALF标本除外了肺部感染，但尸检显示28.8%(15/52)的患者死于支气管肺炎，其中7例检测到真菌感染，6例检测到巨细胞病毒感染，5例检测到细菌感染。英国学者Molyneaux等^[15]的研究显示，细菌感染可能引起AE-IPF。Molyneaux等对稳定期和急性发作期的IPF患者进行肺泡灌洗，提取DNA扩增细菌16S rRNA并测序。结果显示：AE-IPF患者BALF的平均16S rRNA基因拷贝数为4.9×10⁹/ml，是稳定期IPF患者基因拷贝数的4倍(P＝0.012)；其中弯曲杆菌属和狭长平胞属在AE-IPF中显著高于稳定期IPF(P值分别为0.02和0.03)。2016年Collard等众多专家组成的国际专题工作组提出AE-IPF的新诊断标准^[16]，也不再把肺部感染作为排除标准。提示我们在AE-IPF时要考虑感染的因素。

3　抗感染治疗对IPF患者的影响

研究显示，抗感染治疗对IPF有一定的治疗作用。美国学者Tang等^[2]报道1例肺纤维化患者，肺部病变进展，肺功能下降，气道上皮细胞应用免疫组织化学染色检测到EB病毒膜抗原，多次诱导痰中检测到EB病毒的复制(40～500拷贝/ml)，应用伐昔洛韦治疗9个月后，检测不到EB病毒的复制，患者肺功能也保持稳定，说明抗病毒治疗对IPF有一定的治疗作用。英国学者Shulgina等^[17]进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组181例纤维化性特发性间质性肺炎患者(其中89%为IPF)，随机应用复方新诺明和安慰剂进行治疗12个月。虽然应用复方新诺明治疗后FVC、D_LCO、6分钟步行距离、医学研究委员会呼吸困难评分与安慰剂相比差异无统计学意义，但在可评价病例中应用复方新诺明治疗组的死亡率显著低于对照组[5.7%(3/53)比21.5%(14/65)，P＝0.02]；应用复方新诺明治疗组的生活质量较安慰剂组改善，欧洲健康量表平均变异为0.12(95% CI：0.01～0.22)，需要吸氧治疗的人数减少(OR＝0.05，95%CI：0.00～0.61)。日本学者Oishi等^[18]回顾性分析用多黏菌素B-纤维柱(polymyxin B-immobilized fiber column，PMX)行血液灌注治疗AE-IPF，结果显示：PMX组肺泡氧分压/吸氧浓度的比值显著高于未用PMX组(59.0±15.9比2.2±17.2，P＝0.044)；应用PMX治疗后30 d、90 d、12个月的生存率显著高于未用者，分别为70.4%和47.9%、63.0%和26.1%、41.7%和9.8%，而且越早治疗效果越好。疗效可能与PMX血液灌注吸附促炎症因子、促纤维化因子和促血管生成因子等有关。

综上所述，感染参与了IPF的致病过程，常见致病原为病毒和细菌。抗感染治疗对IPF有一定疗效，但是尚需大样本的临床研究进一步证实。

引用: 赵铁梅. 感染和特发性肺纤维化 [J] . 国际呼吸杂志,2018,38 (8): 624-626.

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