吸入糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病合并肺癌患者中的使用争议

吸入糖皮质激素在慢性阻塞性

肺疾病合并肺癌患者中的使用争议

大量证据表明，慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)与肺癌密切相关，二者常常并存或先后发生，50%~70%的肺癌患者合并慢阻肺^[1]。长期大量吸烟和高龄既是慢阻肺的主要危险因素，同时又是肺癌的主要高危因素，特别是肺鳞癌。肺癌会显著影响慢阻肺的病情严重程度，并且被认为是导致患者死亡的重要原因。

肺癌发生发展相关的危险因素包括：①年龄>55岁；②吸烟史>30包/年；③计算机断层扫描(CT)提示肺气肿；④存在气流受限第1秒用力呼气容积(FEV₁)/FVC<0.7；⑤体质指数(BMI)<25kg/m²；⑥肺癌家族史。慢阻肺也是非吸烟者肺癌发病的独立危险因素，危险因素包括生物燃料暴露、二手烟、氡、空气污染、肺癌家族史和石棉暴露。一项国家队列研究纳入40~84岁338 548例受试者，经过23.55/10万人年的随访期间(中位随访时间为7.0年)，1 834例受试者患上了肺癌。与无慢阻肺的非吸烟者相比，非吸烟的慢阻肺患者、曾经吸烟的非慢阻肺和曾经吸烟的慢阻肺患者的肺癌HR(95%CI)分别为2.67(2.09~3.40)、1.97(1.75~2.21)和6.19(5.04~7.61)。这意味着无论吸烟状况如何，慢阻肺患者都有患肺癌的高风险^[2]。2009年的一项研究认为，新诊断的肺癌患者慢阻肺患病率比匹配的吸烟者高6倍，慢阻肺是肺癌的一个常见和重要的独立危险因素^[3]。慢性炎症是肺癌合并慢阻肺发病的重要机制。但是，吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid，ICS)被推荐用于特定的慢阻肺患者，其对肺癌发展的潜在影响存在争议。

1　ICS对肺癌发生率可能有积极的影响

1.1　ICS的使用降低了慢阻肺患者肺癌的发病率

一项荟萃分析显示，ICS降低了慢阻肺患者支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞和淋巴细胞的计数，这表明使用ICS可以减轻气道炎症^[4]。因此，ICS对慢阻肺患者气道的免疫调节作用可能在降低肺癌发病风险方面发挥重要作用。动物研究显示，在饲养鼠肺癌模型时向饮食中分别添加布地奈德0.6、1.2、2.4mg/kg，共16周，发现肿瘤发生数量分别下降了25%、58%、82%^[5]。这似乎预示着激素对肿瘤的发生可以起到预防的作用。对大型数据库或观察性队列的几项回顾性分析表明，使用ICS可降低肺癌风险，但并未在所有研究中始终控制混杂因素。一项回顾性研究纳入2010—2016年该医院诊治的240例患者，Logistic回分析显示，ICS不仅可以控制慢阻肺的病情，还可以降低慢阻肺患者肺癌的发生风险(OR＝0.533，P＝0.042)^[6]。

GOLD2022引用广州医科大学附属第一医院胸外科何建行、梁文华教授的Meta分析^[2]，基于181 859例慢阻肺患者的数据，总随访时间为11.09人年/10万，发现在慢阻肺患者中使用ICS降低肺癌风险(HR＝0.73，95%CI：0.62~0.86)，欧洲、亚洲、北美慢阻肺患者ICS与肺癌风险存在区域特异性，HR分别为0.62(95%CI：0.62~0.86，P＝0.004)、0.77(95%CI：0.60~0.97，P＝0.028)和0.81(95%CI：0.61~1.08，P>0.05)。各年龄组的结果一致：≥70岁(HR＝0.73，95%CI：0.65~0.99，P＝0.043)；<70岁(HR＝0.74，95%CI：0.56~0.99，P＝0.040)。本研究表明ICS对慢阻肺患者的肺癌发病具有预防作用，可为临床医生预防慢阻肺患者肺癌的发生提供指导^[7]。包括2项观察性研究和4项随机对照试验(RCT)在内的系统评价报道了在观察性研究中使用更高剂量ICS对肺癌风险的保护性作用，但在RCT中没有获益^[8]。一项旨在避免时间偏倚的分析和一项观察性研究(>65 000例患者)报道ICS的使用对肺癌发病率没有影响。

一项长达5年的随机安慰剂对照试验^[9]，探寻长期吸入布地奈德对CT筛查肺部结节的作用，其结果显示，与安慰剂对照发现，布地奈德组5年后非实性结节从基线的5.03mm减小至2.61mm，部分实性病变的平均直径也明显减小，但仅减小了0.69mm。实性结节的大小没有变化。但是，布地奈德组入组个体5年的结节大小变化趋势显示有减小的趋势。

ICS应用的剂量似乎对肺癌发生的风险也有不同的影响，剂量越高，肺癌发生的风险越低。一项回顾性研究，对于单独吸入ICS对降低肺癌风险的影响，其结果显示，ICS组与非ICS组的风险比为0.81(95%CI：0.51~1.26)，虽然ICS组的肺癌风险降低无统计学意义。但是，通过对剂量的分层发现，高剂量ICS降低肺癌风险(调整风险比为<1 200μg/d：1.13，95%CI：0.67~1.90；≥1 200μg/d：0.39，95%CI：0.16~0.96)，ICS暴露与肺癌风险之间存在剂量反应关系^[10]。

1.2　慢阻肺和肺癌共病患者，其ICS的使用可以延缓肺癌的疾病进展

国内的一项回顾性研究纳入了365例原发性支气管肺癌合并或不合并慢阻肺的患者，通过分析两组的肺功能指标、病理分型以及疾病无进展时间等发现，在肺癌合并慢阻肺的患者中，规范按时吸入ICS的患者，其生活质量优于未吸入的患者，并且疾病无进展时间也高于未吸入ICS的患者^[11]。另一项回顾性研究选择3年期间入院的101例晚期非小细胞肺癌合并慢阻肺的患者，研究表明，与单纯治疗肿瘤相比，晚期非小细胞肺癌合并慢阻肺患者在抗肿瘤治疗的基础上规律治疗慢阻肺，患者的无疾病进展时间及总生存期更长^[12]。肺癌合并慢阻肺患者，在常规治疗基础上，联合应用布地奈德福莫特罗吸入治疗，FEV₁、FEV₁/FVC、胸肺顺应性值及气道峰压值均较治疗前显著升高(P<0.01)，慢阻肺评估量表评分、气道阻力值均较治疗前显著降低，6分钟步行距离较治疗前显著延长，并且优于仅常规治疗组(P<0.01)^[13]。

慢阻肺和慢阻肺引发肺癌的共同发病机制较为复杂，包括慢性炎症及炎症介质，微环境，吸烟烟雾刺激等因素，而ICS的应用可以抑制炎症因子的释放与聚集，减轻炎症反应，这可能是ICS降低肺癌发生率的因素，尤其是长期吸烟的患者；另外ICS的应用也会降低阻肺患者急性加重风险，降低了炎症升高风险，所以也降低了肿瘤的发病率；对于既往慢阻肺合并肺癌的患者，ICS的应用改善炎症水平后，也可能延缓了肺癌的疾病进展。综上，ICS对于慢阻肺患者肺癌发生率的降低起到了积极的影响。

2　ICS可能不影响或增加肺癌的发生率

由于肺癌的总体预后仍然很差，建议对慢阻肺患者进行筛查。来自大型前瞻性RCT的报道重于肺功能下降、急性加重减少或死亡，在中度至重度慢阻肺患者中进行的研究，其中使用临床终点委员会分析了死因，随机分配到ICS组与非ICS组的患者的癌症病死率差异无统计学意义。观察性研究和RCT之间的冲突结果可能是由于患者人群、肺癌风险特征、随访时间(干预性试验中较短)、时间偏倚的影响以及用于肺癌检测严格性的差异。根据现有数据，ICS似乎不会增加或降低癌的风险，有待进一步研究证实^[14,15]。

另外有多项研究仍在探索ICS治疗与肺癌发生风险之间是否存在矛盾。对慢阻肺患者进行的几项观察性研究报道了不一致的结果：使用ICS治疗可以显著降低肺癌发生率，也可能是无效的。利用魁北克医疗数据库进行的一项纳入63 276例慢阻肺受试者的队列研究结果显示，相对于未使用ICS，ICS暴露相关的肺癌调整后风险发生率为1.01(95%CI：0.94~1.08)，ICS使用时间较长(>4年)的风险发生率为0.92(95%CI：0.83~1.03)，而平均ICS日高剂量(>1000μg氟替卡松当量)使用的风险发生率为1.36(95%CI：1.03~1.81)，表明ICS与慢阻肺患者的肺癌发生率降低无关。因此，进行相关随机试验的提议需谨慎考虑^[16]。基于中国台湾地区医保数据库的研究报道发现，结核病/或肺炎的慢阻肺患者使用ICS患肺癌的风险增加^[17]。

目前，随着临床对ICS的应用逐步加深，GOLD2022指南也对ICS的应用有了新的更新，对于有分枝杆菌感染史及反复肺炎的患者，不推荐应用ICS。因此，对于ICS是否可以增加肺癌的风险，在研究结核患者的RCT中来观察，是没有意义的。并且，肺癌的疾病进展可能需要更长的时间才能发现，所以试验周期较短的RCT研究也无法证明ICS对慢阻肺合并肺癌的患者没有获益。ICS对肺癌患者的争议部分，还需要更多的临床试验数据来证明。

3　合并慢阻肺的早期肺癌患者围手术期使用ICS的获益

围手术期应用ICS，不仅可以缓解小气道痉挛，还可以通过消除气道炎症和呼吸膜水肿而改善换气功能，同时也可以改善气道内环境^[18]。国外的一项前瞻性临床研究^[19]，观察布地奈德/福莫特罗/噻托溴铵与福莫特罗/噻托溴铵在新诊断的需要肺癌手术的慢阻肺患者中的短期效果，含有ICS组，应用布地奈德400μg，每天2次，在入组的46例非小细胞肺癌的患者中，发现其FEV₁有明显的改善，慢阻肺的严重程度也有明显的改善，治疗1周后，虽然两组患者均能改善肺功能，但是，含有ICS组肺部的并发症为11.1%，而不含有ICS的并发症为41.9%，明显少于无ICS组(P＝0.044)。国内的一项研究则认为，雾化吸入布地奈德，可有效地改善慢阻肺合并肺癌患者的肺功能，从而有利于扩大手术适应证^[20]。该研究纳入了27例肺癌Ⅰ~Ⅲa合并慢阻肺的患者，并且肺功能每分钟最大通气量(maximum minute ventilation，MVV)%<40%，FEV₁<1L，给予布地奈德雾化液2ml及复方异丙托溴铵2.5ml每天2次雾化吸入，治疗2周后，MVV%、FEV₁、二氧化碳分压(PCO₂)、血氧分压(PO₂)均得到了明显的改善(P<0.05)，因各项肺功能指标均得到了改善，使之前未达到手术适应证的患者，在治疗后也可以达到手术适应证，从而接受手术治疗。

4　小结

总之，慢阻肺合并肺癌的患者较多，并且肺癌是导致慢阻肺死亡的主要原因，我们在治疗肺癌的同时，不应该改变治疗慢阻肺的治疗方案。在ICS的应用上，含有ICS的治疗方案可以显著改善肺功能，围手术期可以扩大手术的适应证，减少术后的并发症。一些回顾性研究分析也证明了ICS可以降低慢阻肺患者并发肺癌的风险，但是，RCT研究中并没有发现显著的差异，所以未来还需进一步细分慢阻肺患者临床特征、激素应用的种类、剂量和疗程。

引用: 陈亚红. 吸入糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病合并肺癌患者中的使用争议 [J] . 中国医学前沿杂志（电子版）, 2023, 15(1) : 20-23.

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