吸入糖皮质激素与肺部感染

吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroid, ICS)是支气管哮喘(哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)治疗的重要组成部分。

近年来的文献报道，长期使用ICS和肺部感染罹患风险升高相关，对ICS的担忧也随之而起。

随着研究证据的积累，对于这一风险的评价逐渐客观、全面，现将相关的研究进展综述如下。

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一、肺炎

(一)慢阻肺患者长期应用ICS和肺炎发生风险的关系

1．长期使用ICS者肺炎风险上升：

关于慢阻肺患者长期使用ICS引起的肺炎风险已开展了数十项研究，但由于研究设计、研究人群等方面的不同，研究结果不尽一致。

Disantostefano等在2002—2010年对18 047例年龄≥45岁的慢阻肺患者进行研究，其中1 1555例为初次使用ICS或ICS/长效β-受体激动剂(LABA)的患者，其发生肺炎的风险(HR＝1.49，95%CI为1.22～1.83)以及因肺炎住院的风险(HR＝1.55，95%CI为1.14～2.10)均显著增高。吸入ICS和LABA的慢阻肺患者中，肺炎的粗发病率分别是48.7/1 000和30.9/1 000。因此ICS可增加慢阻肺患者发生肺炎的风险且呈剂量依赖性，即ICS的剂量越高，发生肺炎的风险越大，此结果与其他研究结果相似。

Disantostefano等的研究中肺炎的诊断标准为：(1)新近出现的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰，伴或不伴胸痛；(2)发热；(3)肺实变体征和(或)出现湿性啰音；(4)白细胞>10×10⁹/L或<4×10⁹/L，伴或不伴核左移。可见，肺炎的诊断标准并不包括胸部影像学表现，加之肺炎的临床症状和体征与慢阻肺急性加重相似，因此判断错误不可避免，特别是对需要住院的患者，医生会倾向做出肺炎的诊断。

由于Disantostefano等的这项回顾性观察性研究具有此类研究的共同缺点，即由于设计上的固有缺陷，存在不可避免的偏移。如果肺炎的诊断缺乏客观性，这将放大研究方法缺陷造成的偏移。

随机对照研究证据多为注册临床试验，近年来，除了维兰特罗/氟替卡松的研究外，肺炎数据均来自于不良反应报告，而不是在研究设计时列入的研究终点，因此，本文仅列出荟萃分析结果。

一项纳入23 096例受试者的荟萃分析和Drummond等的荟萃分析结果均表明，慢阻肺患者应用ICS治疗可显著增加肺炎的发病风险；而另一项针对布地奈德的荟萃分析结果显示，患者合并肺炎的风险并未增高，表明吸入布地奈德与慢阻肺患者肺炎的1年发病风险并无明显相关性。

笔者认为虽然一系列研究结果显示，慢阻肺患者长期使用ICS治疗会增加肺炎的发病风险及频率，但由于这些研究多缺乏客观的肺炎诊断标准，而且缺乏以肺炎作为主要终点的随机对照研究结果，因此证据的可信程度不高。

2．ICS并不增加肺炎的病死率和全因死亡率：

相比肺炎，死亡是关注度更高、也是更客观的事件。文献报道使用ICS可增加慢阻肺患者因肺炎住院的病死率。

但另一项研究发现正规使用ICS的患者和不使用ICS者相比，30和90 d的病死率均未升高。

Drummond等和Kew和Seniukovich的荟萃分析也得出了相似的结论。

另一项研究结果表明，使用ICS是慢阻肺患者罹患肺炎的短期病死率及机械通气率降低的独立相关因素。

文献报道ICS患者30和90 d的病死率均显著低于不使用ICS组的同时，应用ICS者血清肿瘤坏死因子-α和IL-6水平较不使用ICS者低。

因此笔者认为，临床研究数据提示慢阻肺患者长期使用ICS者肺炎的病死率较不使用ICS者低，其机制可能与ICS治疗降低系统性炎症应答有关。

3．不同类型的ICS之间的比较：

目前尚无不同ICS之间直接比较的随机对照临床研究。

Cochrane数据库2014年的荟萃分析对氟替卡松和布地奈德进行了较客观和全面的间接比较，结果显示，尽管所有肺炎事件的发生风险氟替卡松高于布地奈德，但在严重肺炎、病死率以及严重不良事件方面差异均无统计学意义。

笔者认为，虽然总体来说布地奈德和氟替卡松均能在一定程度上增加慢阻肺患者的肺炎发生率，但并无确切证据证实两者之间有差异。

4．ICS不同剂量之间的比较：

Kew和Seniukovich的研究和Drummond等的荟萃分析的亚组分析结果表明，高剂量ICS长期应用者发生肺炎的风险更高。

综上所述，尽管很多研究数据表明慢阻肺患者应用ICS治疗可导致肺炎风险增加，但现有证据并不充分，原因在于除已提及的普遍存在的缺乏肺炎客观诊断标准的缺陷外，还存在如下问题：

(1)部分研究的观察期短于1年，而社区获得性肺炎的发病率本身存在季节性差异；

(2)前瞻性研究并非以肺炎作为主要观察指标；

(3)不同药物之间缺乏直接比较研究；

(4)缺乏中国大陆的资料，特别是全因病死率和肺炎归因死亡率资料。

笔者认为医生应该从降低急性加重获益与肺炎相关疾病/死亡风险的比值(即获益-风险比)方面综合评估患者病情，从而实施最佳的个体化治疗方案。

5．慢阻肺患者长期使用ICS的策略：

目前认为，慢阻肺患者能够获益于长期使用ICS的临床特征包括：频繁急性加重、严重气流阻塞、慢性支气管炎、规范治疗后痰嗜酸细胞计数仍升高、支气管舒张试验阳性、哮喘-慢阻肺重叠综合征、外周血嗜酸粒细胞升高。

至于哪些慢阻肺患者长期使用ICS更容易发生肺炎，目前尚无充分的研究证据。近期，Disantostefano等基于维兰特罗/氟替卡松的随机对照研究的聚类分析探讨了这个问题。该研究共纳入3 255例病情严重程度不同的慢阻肺患者，根据一秒钟用力呼气量与用力肺活量的比值(FEV₁/FVC)、体重指数(BMI)、是否有肺炎史、有无精神兴奋药的应用分为5组，其中疾病严重程度最高的第5组(FEV₁/FVC<46.05，BMI<19 kg/m²)的肺炎发病风险最高。该研究结果显示，肺炎的危险因素包括低BMI、严重气流受限、精神障碍等合并症、肺炎史。此外，TORCH研究结果显示高龄(年龄≥75岁)也是危险因素之一。

低体重、严重气流受限的慢阻肺患者往往也是ICS治疗获益最大的群体，因此根据病情和治疗反应综合判断非常重要。一旦开始ICS治疗，则需要避免大剂量、长时间的吸入，即注意寻求降级的可能。

(二)哮喘患者应用ICS和肺炎发生风险的关系

O′byrne等对吸入布地奈德或安慰剂的哮喘患者进行了分析，结果显示，与不使用ICS的哮喘患者相比，使用ICS者不论肺炎作为不良事件还是严重不良事件的发生风险均未增加，且使用布地奈德者肺炎的发生率和氟替卡松使用者无明显差异。

笔者认为，应用ICS治疗的哮喘者患肺炎的风险并未显著增高，而且与使用ICS的类型也无明显关系，但长期应用高剂量ICS的患者应警惕发生肺炎的风险。

二、肺结核

一项纳入超过40万例哮喘或慢阻肺患者的研究结果显示，使用ICS治疗的患者患肺结核的风险轻度升高，特别是使用的剂量相当于氟替卡松1 000 μg/d或以上者风险更高。但这项研究不能完全排除吸烟、社会经济地位或使用抑制细胞色素P450 3A4活性的药物，如酮康唑、伊曲康唑、地尔硫、维拉帕米等混杂因素的影响。

在一项队列研究中，慢阻肺患者应用ICS是发生肺结核的独立危险因素：在影像学检查提示存在肺结核史的患者中肺结核再发风险高于先前X线胸片正常的患者，但该研究的样本量较小，仅有616例患者，因此可信度相对较低。

因此，由于目前在研究肺结核方面的证据还不全面，还不能确认ICS能够提高肺结核发生的风险，但影像学提示有肺结核史的患者应加强监测。

三、非结核性分枝杆菌(NTM)感染

在丹麦开展的一项独立研究结果显示，使用ICS治疗的慢阻肺患者中NTM感染的风险可能增加。

此基于人群的病例对照研究，入选了丹麦1997—2008年有微生物学结果的所有NTM病例，从人群中按照1∶10抽取对照组。在NTM病例组和对照组中分别有140和159例患者被诊断为慢阻肺，慢阻肺患者罹患NTM的比值比(OR值)是非慢阻肺患者的15.7倍。曾经接受过ICS治疗的慢阻肺患者罹患NTM的风险高于未接受ICS治疗者。

但NTM的绝对风险低，加之这项研究的回顾性设计也限制了其可信度。这项研究的另一个偏移因素在于，由于NTM病程长、起病隐匿，加之早年NTM的检测并不全面，因此NTM的早期症状可能被错误地归因于慢阻肺，因此需要更多的研究证据来证实这项研究的结果。

综上所述，即便长期吸入ICS可能会增加肺部感染的风险(主要是慢阻肺患者)，但应考虑到ICS/LABA在严重慢阻肺治疗中对于病死率、急性加重风险、生活质量方面的益处以及ICS在控制哮喘中的核心地位，仍主张在具备使用ICS指征的患者中正规应用该类药物；但充分评估ICS的受益与肺部感染风险升高之间的平衡非常必要，同时需要结合治疗反应调整治疗方案。

由于在肺结核和NTM感染方面的研究证据并不全面，有待深入研究。研究ICS增加肺部感染风险的机制及筛选ICS吸入后肺部感染高风险的预测指标，将有助于推动ICS在慢性气道疾病中的个体化应用。

引用: 曾莹莹, 张静. 吸入糖皮质激素与肺部感染 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2018,41 (5): 362-364. 

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