糖皮质激素在病毒性肺炎中的应用
继2002年严重急性呼吸综合征(SARS)、2009年甲型H1N1流感和2012年中东呼吸系统综合征(MERS)之后，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的暴发再次引起了人们对病毒性肺炎的关注。目前认为COVID-19致病机制可能与免疫系统过度激活有关，由于缺乏特异的治疗药物，辅助糖皮质激素治疗就显得尤为重要，但是由于其非特异免疫抑制作用及其他可能的不良反应，糖皮质激素的使用始终存在争议。本文通过检索国内外数据库，对糖皮质激素在不同病毒性肺炎中应用现状予以综述，以期更好的服务于临床。
1 糖皮质激素在流行性感冒中的应用
近十年来，关于糖皮质激素在流行性感冒(流感)患者中应用的研究有很多，但大多数为观察性研究，只进行了一项随机对照研究，且该研究因招募患者数量不足而被迫终止。
1.1 糖皮质激素在季节性流感及甲型H1N1流感中的应用
大多数研究发现糖皮质激素治疗会延长流感患者ICU住院时间，延迟病毒RNA清除，且容易继发感染，增加流感患者死亡风险。Moreno等在2009-2014年对西班牙148个ICU的重症流感患者进行了一项前瞻性队列研究，以研究早期(ICU入院后24 h内)糖皮质激素治疗对重症流感肺炎患者的影响。该研究排除了因其他疾病及休克而接受糖皮质激素治疗的患者，最终纳入1 846例患者，其中604例(32.7%)患者接受了糖皮质激素治疗，中位日剂量相当于80 mg甲基强的松龙(甲强龙)，中位持续时间为7 d，经倾向性评分匹配后，COX(HR＝1.32，95%CI：1.08～1.6，P<0.006)和竞争风险分析(SHR＝1.37，95%CI：1.12～1.68，P＝0.001)显示糖皮质激素的使用与ICU死亡率相关，与上述结论一致。继发感染显著增加流感患者死亡风险，而病毒RNA清除与较短的住院时间独立相关。这些研究不支持在流感患者中使用糖皮质激素治疗，而Quispe-Laime等发现中小剂量甲强龙[<1 mg/(kg·d)]联合早期抗病毒治疗能够显著改善甲型H1N1流感患者急性肺损伤和多器官功能障碍评分，降低住院死亡率。但该研究样本量小，且没有未接受糖皮质激素治疗的患者作为对照组，说服力有限。因此除非临床上有其他糖皮质激素治疗指征(例如支气管哮喘、COPD加重、难治性败血性休克等)，否则不应使用糖皮质激素治疗流感及其相关并发症。最近一项荟萃分析的结论与上述一致，即在流感患者中，糖皮质激素治疗与病死率增加(OR＝3.90，95%CI：2.31～6.60，15项研究；aHR＝1.49，95%CI：1.09～2.02，6项研究)及院内感染(OR＝2.74；95%CI：1.51～4.95)有关。但大多数研究的糖皮质激素使用剂量较大，缺乏小剂量糖皮质激素(相当于甲强龙≤40 mg/d)的研究数据，因此小剂量糖皮质激素对特定亚群的流感患者是否有益还需要进一步研究。此外，有研究提示糖皮质激素疗效可能与应用时机、剂量及疾病严重程度有关，故未来应当进行一项设计严谨的随机对照研究来明确糖皮质激素，尤其是中小剂量糖皮质激素在流感患者中的作用，且应考虑到上述因素、糖皮质激素类型及其他合并用药等对其疗效的影响。
1.2 糖皮质激素在高致病性禽流感中的应用
现有证据表明，糖皮质激素治疗并不能使高致病性禽流感患者获益。曹彬教授团队对我国2013-2015年甲型H7N9病毒肺炎患者进行了研究，经Cox回归分析和倾向性评分匹配分析发现：与未接受糖皮质激素治疗的患者相比，接受糖皮质激素治疗的患者60天死亡率显著升高(aHR＝1.98；95%CI：1.03～3.79，P＝0.04)，亚组分析显示大剂量甲强龙(>150 mg/d)治疗显著增加院内感染和死亡风险，延迟病毒清除，而中小剂量(20～150 mg/d)治疗对病死率没有显著影响。糖皮质激素治疗可能与甲型H7N9流感病毒的耐药性突变、病毒脱落时间延长和载量增高有关，而甲型H7N9病毒脱落时间延长与致死结果显著相关，这也许可以部分解释糖皮质激素治疗对H7N9流感患者病死率的影响。在甲型H5N1流感患者中也没有观察到糖皮质激素治疗的益处，甚至可能增加死亡风险。因此根据现有研究，不推荐在高致病性禽流感患者中常规使用糖皮质激素，但仍需进一步随机对照试验来证实。
2 糖皮质激素在冠状病毒性肺炎中的应用
2.1 糖皮质激素在SARS、MERS中的应用
既往关于SARS的研究表明，过度活跃的免疫反应和细胞因子风暴综合征与SARS病情迅速进展恶化相关，正确合理的使用糖皮质激素能够减弱异常免疫反应，抑制细胞因子、趋化因子升高，从而改善临床症状及影像学表现，降低患者病死率。但也有研究表明糖皮质激素不能改善患者预后，还会引起病毒清除延迟、继发感染、骨质疏松/缺血性骨坏死、精神疾病等，使患者生活质量下降。但这些可能与SARS流行期间糖皮质激素使用剂量大，持续时间长有关。MERS患者糖皮质激素治疗的相关研究中，也没有明确证据表明糖皮质激素治疗能使患者获益，而且可能导致病毒清除延迟。
2.2 糖皮质激素在COVID-19中的应用
2.2.1 糖皮质激素治疗COVID-19的理论基础
2.2.1.1 细胞因子风暴综合征和继发性噬血细胞综合征
新型冠状病毒侵入人体后，早期多因病毒载量增多引起发热、干咳等非特异症状，而在感染后7～10 d左右可能会引发过度免疫反应，导致细胞因子风暴，引起急性肺损伤和多器官功能衰竭。细胞因子、D-二聚体和血清铁蛋白水平与疾病严重程度呈正相关，这些指标提示在重症患者中可能发生继发性噬血细胞综合征。淋巴细胞，尤其是CD8+T细胞减少是预后不佳的独立预测因素，而T淋巴细胞数量与血清IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子α浓度呈负相关。Wang等发现糖皮质激素治疗可以使总淋巴细胞计数增多，这可能是因为抗炎作用引起的淋巴细胞增加大于糖皮质激素对淋巴细胞的溶解作用。因此应对COVID-19患者氧合功能密切观察，并对重症患者的炎症因子、铁蛋白及D-二聚体进行监测，同时利用继发性噬血细胞综合征评分系统(HScore)辨别高危患者，并及时给予恰当的糖皮质激素治疗。
2.2.1.2 血管紧张素转换酶2(ACE2)激活剂
新型冠状病毒感染人体细胞的作用靶点是ACE2，ACE2能降低血管紧张素Ⅱ水平，对呼吸、心血管系统和肾脏起到保护作用，而新型冠状病毒感染会导致ACE2水平降低，并破坏这种保护作用。体外实验发现糖皮质激素可激活人上皮细胞和巨噬细胞中ACE2的表达，还可以有效抑制M1巨噬细胞分泌IL-6。
2.2.1.3 病理发现
对COVID-19死亡患者进行尸检发现肺部病变主要为弥漫性肺泡损伤，可见肺水肿和透明膜形成，提示ARDS。因此对于重症患者，应考虑合理使用糖皮质激素和呼吸支持，防止ARDS的发展。尸检还发现肺部小动脉血管内血小板-纤维蛋白血栓形成，而在炎症活动期，糖皮质激素可以减少纤维蛋白原和促凝血因子，增加抗凝血因子，减少血栓的形成。此外，Copin等报道了法国6例COVID-19死亡患者的尸检结果，有5例患者肺部表现为典型的急性纤维素性机化性肺炎。急性纤维素性机化性肺炎是一种罕见的急性肺损伤，治疗上往往需糖皮质激素联合机械通气或体外膜肺氧合等辅助治疗。
2.2.1.4 危重症相关皮质醇不足
在COVID-19危重症患者中，下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活可能钝化，导致危重症相关皮质醇不足。糖皮质激素治疗可以缓解危重症相关皮质醇不足，促进肺部和全身炎症的消退，改善病死率。
2.2.2 糖皮质激素治疗COVID-19的研究现状
3 糖皮质激素在呼吸道合胞病毒肺炎中的应用
4 糖皮质激素在腺病毒肺炎中的应用
5 糖皮质激素在汉坦病毒肺综合征(HPS)中的应用
6 糖皮质激素在水痘肺炎和麻疹病毒肺炎中的应用
7 小结与展望
危重型新型冠状病毒肺炎患者体外生命支持应用时机及模式选择的专家建议
拯救脓毒症运动关于成人COVID-19的ICU管理指南：第一次更新
病例分享：肺CT呈典型磨玻璃，此时此刻，不得不考虑新冠肺炎？