新型冠状病毒肺炎患者肝脏损伤机制及临床认识

目前研究表明，新型冠状病毒（2019-nCoV）可侵犯不同组织器官，严重者可致多器官功能障碍综合征，尤其在危重症患者中发现，合并有肝损伤的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者临床表现更为复杂，救治难度大大增加，因此肝损伤在临床上不容忽视。目前已有一些关于COVID-19患者肝损伤的文献报道，但其致病机制仍不明确、临床特点不典型、治疗上存在很大的局限性，本文就COVID-19患者肝损伤机制及临床认识进展进行综述。

一、冠状病毒概述

冠状病毒最早在1937年从鸡体内分离出来，因其外观与皇冠相似而得名。冠状病毒属于RNA病毒，分为α、β、γ和δ4个属。自2002年发现SARS冠状病毒（SARS-CoV）以来，人类开始认识到这种病毒严重的传染性及致病性，之后又陆续发现了中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）和2019-nCoV。2019-nCoV是一种之前在人体中从未发现的β属新型冠状病毒，被认为是第7种可感染人体的冠状病毒。目前其来源尚不明确，研究显示可能来源于蝙蝠等野生动物。

二、COVID-19患者肝损伤的机制

SARS和MERS患者中有部分在临床上存在不同程度的肝损伤。据目前临床报道，COVID-19患者同样出现病情轻重不一的肝损伤。研究表明，血管紧张素转换酶2（ACE2）为SARS-CoV和2019-nCoV进入人体共同的特异性受体，双肽肽酶4（DPP4）为MERS-CoV进入宿主细胞的结合受体。虽然2019-nCoV与SARS-CoV基因特征、致病能力及传染性存在差异，但是二者有相同的受体及高度同源的基因序列，其致病机制也具有一定的相似性。目前，COVID-19患者肝损伤机制尚未完全阐明，结合既往有关SARS患者肝功能异常的文献报道及目前对COVID-19的研究，可以推测COVID-19所致的肝损伤是多种因素共同作用的结果，以下就COVID-19患者肝损伤的可能机制进行阐述。

1．2019-nCoV直接侵袭

2019-nCoV主要通过与ACE2受体结合进入人体，而ACE2受体广泛分布于人体各组织，在肺组织中高度表达，也可在胆管上皮细胞表达，但在肝细胞中的分布微乎其微。有文献报道，反应胆管炎症的指标γ-谷氨酰基转移酶（GGT）明显升高，且多数COVID-19肝损伤患者以直接胆红素升高为主，推测2019-nCoV可直接侵袭胆管细胞导致肝损伤。Wang等首次报道了在2例COVID-19患者肝细胞超微结构中可发现2019-nCoV，组织学观察到大量肝细胞凋亡，从病理学角度证实2019-nCoV可直接作用于肝细胞导致肝受损。COVID-19死亡患者肝样本显示部分肝细胞具有轻微脂肪变性和水样变性，肝窦伴有炎症细胞浸润，小叶及门脉炎症较轻。

2．继发性损伤

（1）免疫应答：

任何病原微生物侵入机体均可引起机体的免疫应答。2019-nCoV侵入机体可引起TNF、IL-6和IL-18等促炎细胞因子大量释放以及淋巴细胞计数明显下降，导致肺、肝和心脏等多器官功能受损，提示肝损伤可能与病毒诱导的炎症细胞因子风暴有关。

（2）缺血缺氧性肝损伤：

COVID-19患者尸检发现肺泡有不同程度的损伤、细胞栓及黏液栓阻塞呼吸道，肝样本示肝血窦充血。COVID-19患者呼吸道阻塞导致氧合能力下降，出现不同程度的低氧血症；肝窦淤血，进一步加重肝细胞缺血缺氧性损伤。有研究表明，机体缺血缺氧可导致肝细胞死亡。据临床观察，当缺血缺氧纠正后，肝功能可自行恢复，因此缺血缺氧可能是危重症COVID-19患者肝损伤的重要机制之一。

（3）药物性肝损伤：

药物导致COVID-19患者肝损伤是当前研究者普遍认为的观点。据临床报道，部分COVID-19患者在就诊前已存在肝功能异常，追问病史，患者在家已自行服用解热镇痛药物。相关研究表明，一些COVID-19患者使用中草药治疗效果尚可，且多数COVID-19患者需要抗菌药物治疗，抗病毒药物如IFN-α、洛匹那韦/利托那韦和利巴韦林等对于COVID-19患者也是必不可少的，COVID-19患者尸检也提示药物性肝损伤的可能性较大。在临床中，多药联合使用也不可避免，尤其对于危重症患者，因此，需重视药物性肝损伤。

3．合并肝脏基础疾病

Zhang等报道2%~11%的COVID-19患者合并肝脏基础疾病。在浙江省和武汉市的病例报告中，分别有11%和9%的COVID-19患者合并肝病发生了肝损伤。且COVID-19死亡患者中也发现大部分有慢性肝病病史，另外COVID-19患者合并肝病更易导致肝功能异常，临床及病理均证实，合并肝病可能是COVID-19患者肝损伤的机制之一。

三、COVID-19患者肝损伤的临床特点

1．临床表现

多项研究表明，多数COVID-19患者肝脏症状较轻，仅危重症患者可出现黄疸、呼吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征，甚至死亡，除多器官功能障碍综合征的患者可发生肝衰竭，尚未见患者单独肝衰竭的报道。COVID-19患者肝损伤主要表现为肝功能的变化，包括ALT和AST升高、不同程度TBil水平升高、白蛋白（ALB）及凝血酶原活动度（PTA）的下降等。TBil进行性升高、PTA进行性下降需警惕肝衰竭的发生。

Chen等回顾性研究了武汉市99例COVID-19患者，其中有43.4%的患者出现了肝损伤。一项包括1 099例患者的队列研究显示，ALT、AST、TBil升高率在COVID-19患者中分别为21.3%、22.2%和10.5%，在危重症患者中分别为28.1%、39.4%和13.3%，在轻症患者中分别为19.8%、18.2 %和9.9%。多项研究显示，COVID-19患者肝损伤在临床上不容忽视，危重症患者发生肝损伤的可能性较大，合并基础疾病相比既往体健患者更易发生肝损伤。临床推测老年患者发生肝损伤的几率亦高，但不少研究表明COVID-19肝损伤患者在年龄分布上无差异，这可能与纳入数据较少或收治的年轻患者较多等有关。

综上，在临床工作中，需密切监测危重症患者、老年患者、合并基础疾病患者的肝功能，及时发现肝损伤，尽早给予积极有效的治疗。

2．预后

多项研究证实淋巴细胞计数是COVID-19肝损伤患者预后的独立预测因子，淋巴细胞计数越低，预后越差；D-二聚体、C反应蛋白（CRP）、TBil和PTA等对重型COVID-19患者预后有评估意义。有文献提示胸部CT病变程度是肝功能损害的预测指标之一。因此，应对淋巴细胞计数、D-二聚体、CRP、TBil、PTA、肺部影像学进行严密的监测，进而更好的评估患者病情。COVID-19肝损伤患者病情不同，预后有所差别，仅部分危重症患者预后不良，老年人和伴有慢性基础疾病者预后较差，入院时存在肝功能异常者预后亦差，死亡者少见。COVID-19合并肝损伤对预后的影响还缺乏足够的资料，相关研究仍在进行。

四、COVID-19患者肝损伤的治疗

《新型冠状病毒肺炎合并肝脏损伤的预防及诊疗方案》对COVID-19的定义、发生率、发病机制、临床表现及诊断和治疗等方面做了全面的介绍，是目前关于COVID-19患者合并肝损伤的最专业的临床应用方案。文中强调了对于COVID-19肝损伤患者的治疗应根据具体病情给予合理的氧疗、抗病毒治疗、抗感染治疗及对症支持治疗。其中首要的治疗是针对原发病COVID-19，并且要密切监测肝功能，尽可能分析判断引起肝损伤的原因并采取相应的措施，酌情选用成分相对清楚、作用机制相对明确、质量控制规范可靠的保肝抗炎药，但种类不宜过多。缺血缺氧性肝损伤患者通过改善肺通气功能、纠正低氧血症可显著改善患者症状。对于合并肝脏基础疾病的患者，应积极治疗原发性肝病。许多轻症COVID-19肝损伤患者在好转后肝功能可自行恢复，可不必使用保肝药物，对于危重症患者需要加强病情监护，积极给予对症、支持治疗，包括积极保肝治疗。

链接：新型冠状病毒肺炎合并肝脏损伤的预防及诊疗方案

对于药物性肝损伤患者，临床医生需注意药物的不良反应及监测患者肝功能变化，及时评估患者病情，停用相关的药物，酌情使用保肝药物。总之，应根据具体患者的病史、临床特点、病情变化，应尽早明确COVID-19患者肝损伤原因，针对病因及致病机制选择相应的药物。

五、展望

目前对COVID-19患者肝损伤的研究仍存在局限性，致病机制尚不明确、临床特征不显著、抗病毒治疗过程中会加重肝脏负担、预后有所差异，在治疗过程中如何更好保护肝脏是未来关注的方向。同时，应尽早明确COVID-19患者肝损伤机制，帮助临床医生更加有效地预防及治疗肝损伤。

引用: 王锦芬, 郝彦琴. 新型冠状病毒肺炎患者肝脏损伤机制及临床认识 [J] . 国际流行病学传染病学杂志, 2020, 47(4) : 351-353.

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