拯救脓毒症运动关于成人COVID-19的ICU管理指南：第一次更新
拯救脓毒症运动关于成人COVID-19的ICU管理指南：第一次更新
重症行者翻译组出品
单可记 刘岗 张军伟 杨梅 康德 惠夏 邓彪
梁宇鹏 王金荣 隆毅 程抗 边毓尧 闫伟敏 翻译
背景：
冠状病毒病-2019（COVID-19）的大流行仍在全球继续影响着数百万人。鉴于证据基础的快速增长，我们制定了一个与时俱进的指南，为入住ICU的重型或危重型COVID-19患者的管理提供指导。
方法：
关于成人冠状病毒病-2019的拯救脓毒症运动（The Surviving Sepsis Campaign Coronavirus Disease 2019，SSC COVID-19）指南专家组成员已经扩大到包括来自14个国家的43名专家；该组的所有成员都填写了一份电子版的利益冲突披露表。在本次更新中，专家组阐述了有关重型或危重型COVID-19患者在ICU中管理的9个问题。我们使用了世界卫生组织（WHO）对重型或危重型COVID-19的定义。系统评价小组在文献中搜索相关证据，旨在确定系统评价和临床试验。在合适的时机，我们进行了随机效应荟萃分析来总结治疗效果。我们使用推荐分级（Grading of Recommendations）、评估（Assessment）、发展（Development）和评估方法（Evaluation Approach）进行证据质量的评估，然后基于获益和危害、资源和成本影响、公平性和可行性之间的平衡，使用证据-决策框架生成推荐或建议。
结果：
SSC COVID-19专家组一共发布了9条关于重型或危重型COVID-19患者在 ICU管理的建议（3条新的和6条更新的）。对于重型或危重型COVID-19，专家小组强烈推荐使用全身皮质类固醇和静脉血栓预防，但强烈不建议使用羟氯喹。此外，专家组建议使用地塞米松（与其他皮质类固醇相比），并建议不要在临床试验之外使用恢复期血浆和治疗性抗凝。SSC COVID-19专家组建议，在没有接受机械通气的重型COVID-19患者中使用瑞德西韦，并建议不要在临床试验之外的危重型患者中使用瑞德西韦。由于证据不足，专家组没有就清醒俯卧位的使用提出建议。
结论：
SSC COVID-19专家组发布了几条推荐或建议，以指导ICU医疗专业人员对成年重型或危重型COVID-19患者的治疗和护理。基于一个与时俱进的指南模型，这些推荐或建议将随着新证据的出现而更新。
正文
在应对COVID-19大流行的过程中，拯救脓毒症运动(SSC)的专家组曾经发布了关于危重型COVID-19患者管理的指南。鉴于证据的不断变化，SSC COVID-19专家组召开会议发布了最新的指南建议。
方法
我们使用了WHO对重型和危重型COVID-19的定义（表1），也使用了与第一版SSC COVID-19指南相似的方法，我们正式使用了决策证据（EtD）框架来生成推荐。关于方法的更多详细信息见附录和图S1-S3（http://links.lww.com/CCM/G188）。详细的证据概况和决策表证据见表S1-S23（http://links.lww.com/CCM/G188）。我们在表2中列出了更新的指南声明和推荐，在表3中列出了完整的推荐列表。
非插管患者呼吸衰竭的管理
清醒俯卧位
声明：
1. 没有足够的证据推荐在未插管的重症COVID-19成人患者中使用清醒俯卧位。
理由：清醒俯卧位的概念来源于机械通气患者的文献，在这些文献中俯卧位通气改善了机械通气患者的分泌物引流，增加了肺不张肺底的通气，减轻了心脏重量对左右肺下叶的压迫。此外，它使跨肺压均质化，减少肺应变，并减少通气-血流失调。但尚不清楚在清醒、未镇静、未接受机械通气的患者中是否有相似的效应，以及这些效应是否影响患者重要的预后。
我们最新检索发现了一项总结了关于清醒俯卧位的证据的系统性综述，此综述包括了ICU和非ICU环境中的35项观察性研究（n = 414例患者，12项前瞻性队列、18项回顾性队列和5项病例报告），其中29项研究包括了COVID-19患者。在15项研究中对俯卧位形成了一套方案，不同研究在俯卧位的持续时间差异很大。所有报告均显示俯卧位时氧合改善，然而改善的幅度不能准确评估。此外，一旦患者恢复至仰卧位，氧合改善随着消失。鉴于缺乏随机分组和对照组、氧合改善短暂、以及这种干预的安全性及其对患者重要预后（例如气管插管和死亡率）影响的不确定性，我们无法推荐使用清醒俯卧位。有一些正在进行的试验（ClinicalTrials.gov标识编号：NCT04350723、NCT04407468、NCT04477655、NCT04395144、NCT04347941、NCT04547283、NCT04344587），当其完成后将提出其推荐意见。我们确实注意到，俯卧位治疗的益处是患者主动参与自我治疗，这是一个在临床试验中可能无法观察的指标，而这些临床试验侧重于更常见的结果指标，如治疗时间、氧合状况和住院并发症。
COVID-19的药物治疗
在本节中，我们讨论了ICU中重型或危重型COVID-19成人患者的可能的治疗选择，包括抗病毒药物、免疫抑制剂、抗凝药物和免疫调节剂。
糖皮质激素
推荐：
1. 对于重型或危重型的COVID-19成人患者，我们推荐短期使用全身糖皮质激素，而不是不用（强烈推荐，中等质量的证据）。
2. 对于考虑使用全身性糖皮质激素的重型或危重型COVID-19成人患者，我们推荐使用地塞米松而不是其它皮糖皮质激素（弱推荐，极低质量证据）。
备注：如果没有地塞米松，临床医生可以使用其他糖皮质激素，剂量相当于每天6mg地塞米松，持续治疗10天。
理由：在本指南的前一个版本中，专家小组参照糖皮质激素应用于治疗SARS-CoV-2引起的ARDS，基于间接证据，对COVID-19 提出了同样适用的的弱推荐意见。此后，关于COVID-19患者使用糖皮质激素的多项随机对照试验(RCTs)已经发表，包括恢复试验。这些RCTs是在一个系统的回顾性分析和meta分析中总结出来的，其中包括总共7项基于1703名COVID-19患者的RCTs。其中，3项试验使用地塞米松，3项使用氢化可的松，1项使用甲泼尼龙。总的来说，与未使用糖皮质激素或安慰剂相比，使用糖皮质激素降低了28天死亡风险(OR值0.69，95%可信区间0.55 - 0.86，高质量)。当只纳入机械通气患者时，结果相似(OR 0.66，95% 可信区间 0.53 - 0.82，中等质量)。这意味着每1000名接受糖皮质激素治疗的患者，死亡减少96例 (95%可信区间142-47)(补充资料，http://links.lww.com/CCM/G188)。在使用地塞米松长达10天的试验亚组中，28天死亡率的效应值最大(OR0.64;95% CI 0.50 - 0.82;中等质量)，其次是氢化可的松(374例，OR 0.69;95% CI 0.43 - 1.12，低质量)和甲泼尼龙(47例患者，OR 0.97;95% CI 0.77 - 1.22，极低质量)。这些效应值的差异可能与研究间样本量和设计不同有关。因此，对于不同糖皮质激素的疗效比较并不能得出明确结论。虽然大多数研究侧重于早期使用糖皮质激素，但COVID-19机械通气患者晚期使用糖皮质激素的效果尚不清楚。此外，糖皮质激素治疗的最佳剂量和持续时间还不清楚。在获得更多的证据之前，我们倾向于使用RECOVERY试验中的给药方案(即地塞米松6 mg/d，连续10天或同等剂量)。在不同的试验报告的严重不良事件各不相同。人们普遍认为糖皮质激素有一系列的副作用。几项研究显示，对于ICU病毒性肺炎患者，使用糖皮质激素可增加或延长冠状病毒RNA脱落，这表明病毒可能复制活跃。然而，病毒脱落增加的临床后果是不确定的，因为尚无对机械通气时间、住院和住ICU时间有影响的报道。此外，来自非COVID -19 ARDS人群的间接证据(7项随机对照试验，n = 851)表明，糖皮质激素既降低了死亡率(RR 0.75;95% CI 0.59 ~ 0.95)，又缩短机械通气时间(MD - 4.93天; 95% CI -7.81 ~ -2.06)。糖皮质激素随处可得，WHO的基本药物清单上就有地塞米松。尽管还没有正式的成本-效益研究，但短期使用皮质类固醇的成本影响很小，可能会节省成本。
鉴于上述理由，专家小组强烈建议：对重症或危重症COIVID-19成人使用短期（最多10天）糖皮质激素治疗，并建议使用地塞米松而不是其他糖皮质激素。
抗病毒治疗
羟氯喹
推荐意见：
1. 对重症或危重症COVID-19成年患者，我们建议不要使用羟氯喹（强推荐，中等质量证据）。
理由：由于缺乏数据，在第一个SSC COVID-19指南中我们无法就是否使用羟氯喹做出建议。虽然体外研究表明氯喹和羟氯喹能抑制SARS-CoV和SARS-CoV-2的复制，但临床试验未能证明COVID-19住院患者能得到临床获益。我们检索了第一个SSC COVID-19指南发布以来的文献，发现了五个新的RCTs。总体而言，羟氯喹没有降低COVID-19住院成人28天死亡率(RR 1.07；95%CI 0.97-1.19；中等质量)或有创通气需求(RR 1.11；95%CI 0.90-1.36；中等质量)，反而增加了不良事件(RR 2.63；95%CI 1.36-5.09；低质量)(补充文件，http://links.lww. com/CCM/G188)。同样，一项系统评价表明使用羟氯喹可能与死亡风险增加有关(OR 1.11；95%CI 1.02-1.20)，该系统评价包括了26个已发表和未发表数据的RCTs，纳入了10012名患者。按照羟氯喹的剂量（高剂量与低剂量）进行了亚组分析，没有发现亚组效应。
目前的证据表明，羟氯喹不会降低COVID-19住院患者的死亡风险，实际还可能产生危害。此外，在这一大流行病期间常规使用羟基氯喹会增加成本，且可能损害公平性(补充文件http://links.lww. com/CCM/G188)。有鉴于此，小组强烈建议不要使用羟氯喹治疗重症或危重症COVID-19患者。
恢复期血浆
推荐意见：
5. 对患重症或危重症COVID-19成人，我们建议除临床试验外不要使用恢复期血浆（弱推荐，低质量证据）。
理由：研究人员假设，由于输注了SARS-CoV-2特异性抗体，恢复期血浆(从COVID-19康复患者获得)可能提供被动免疫。恢复期血浆已被用于治疗其他几种病毒感染，包括由SARS冠状病毒、甲型流感(H5N1)病毒和甲型流感(H1N1)pdm09病毒引起的感染。一项关于被动免疫治疗SARS病毒病因的观察性研究的Meta分析显示，恢复期血浆治疗与死亡率降低有关(OR 0.25；95%CI 0.14-0.45)。尽管没有一个RCT确认其获益，但大量COVID-19患者在这次大流行期间接受了恢复期血浆。由于缺乏数据，在上一版指南中我们没有给出建议。此后，我们检索发现了四个新的在COVID-19中使用恢复期血浆的RCTs。
最大的RCT，即PLACID试验，在印度的39个中心招募了464名非重症成年COVID-19住院患者。干预组患者接受两剂200mL的恢复期血浆，间隔时间为24小时，而对照组接受常规治疗。两组的其他干预措施（即糖皮质激素、羟氯喹和抗凝）相似。在28天时，两组在疾病进展或死亡率方面没有差异(RR 1.04；95%CI 0.71-1.54)。另一项RCT随机纳入了103例重症和危重症COVID-19患者（25.8%接受了有创通气)，分布接受恢复期血浆或常规治疗。在28天时，两组死亡风险没有显著性差异(OR 0.65；95%CI 0.29-1.46)。其他两项研究的结果也已作为预印本共享。为总结证据，我们对4个RCT（732例患者）进行了Meta分析，发现恢复期血浆与常规治疗相比没有降低住院死亡率(RR 0.77；95%CI 0.48-1.24；低质量)。但在我们总结了证据后，又发表了另一项试验，该研究将228例重症COVID-19患者随机分为恢复期血浆或常规治疗组。两组在死亡风险和其他患者重要结果方面没有差异，这与先前的RCT结果一致。
虽然没有报道不良事件，但输注恢复期血浆的不良事件发生率低(如输血反应、容量过负荷、急性肺损伤)，大体上接近输血浆。值得注意的是，疾病的严重程度与更高水平的抗体反应有关，从而质疑对可能已有高抗体水平的重症COVID-19患者使用恢复期血浆的疗效。
恢复期血浆需要从捐赠者处采用单采/血浆分离法来收集样本，费用昂贵且不能广泛使用。此外，SARS-CoV-2的最佳中和抗体效价尚不清楚。在大流行期间，常规使用恢复期血浆可能需要中等到大量的资源(补充资料，http://links.lww.com/CCM/G188)。目前正在进行的大型试验将为COVID-19患者恢复期血浆的有效性和安全性提供更高质量的证据。考虑到迄今已发表的随机对照试验缺乏获益、证据质量较低、某些结果的不确定性、相关成本和可行性问题，专家组提出了不建议在临床试验背景外对重症COVID-19或危重患者使用恢复期血浆的弱建议。
瑞德西韦
推荐意见：
6. 对于不需要机械通气的COVID-19重症成人患者，我们建议静脉注射瑞德西韦，而非不使用(弱推荐，中等质量证据)。
备注：理想情况下应该在SARS-CoV-2聚合酶链反应或抗原测试阳性72小时内开始使用瑞德西韦。
7. 对于那些需要机械通气的COVID-19危重成人患者，我们建议不要开始静脉注射瑞德西韦(弱建议,低质量的证据)。
理由:瑞德西韦是一种腺苷类似物的前体药物，它掺入到病毒新合成的RNA链中，进而中断病毒的转录。瑞德西韦在体外研究中可抑制冠状病毒的复制，在非人类灵长类动物SARS-CoV-2模型中也可在一定程度上抑制冠状病毒的复制。在第一个SSC COVID-19指南中，由于缺乏数据，我们无法就瑞德西韦的使用提出建议。自那时以来，发表了4项检验瑞德西韦治疗COVID-19有效性和安全性的随机对照试验。ACTT-1试验将1062名COVID-19成人住院患者随机分为两组，一组接受静脉注射瑞德西韦(第1天200 mg，之后每天100 mg，最长9天)，另一组接受安慰剂，最长10天。虽然瑞德西韦组的28天死亡率较低，但不能排除95%的可信区间的相关影响(风险比0.73；95%的可信区间0.52-1.03)。本研究的主要结果是恢复时间，瑞德西韦的使用改善了这一结果(率比1.29；95%的可信区间1.12-1.49)，从而缩短住院时间 (均数加权均数差值-5.0天；95%的可信区间-7.7-2.3)、降低有创机械通气的使用。然而，亚组分析表明瑞德西韦降低了吸氧患者的死亡风险，但对那些接受经鼻高流量吸氧(HFNC)、无创正压通气(NIPPV)或有创机械通气的患者则没有降低死亡率。此外，瑞德西韦并不能降低NIPPV或有创机械通气的持续时间。
近期，SOLIDARITY试验结果以预印本的形式公开。在这项试验里，研究者随机分配11266名COVID-19成人住院患者为几组，其中2750名患者接受瑞德西韦（剂量与ACTT-1试验相同）、4088名患者无干预。瑞德西韦未降低28天死亡风险（相对危险度0.95，95%的可信区间0.81-1.11）。作者又做了一项荟萃分析，共包括3项试验，总病例数达7600。总而言之，使用瑞德西韦并不能降低28天死亡率（相对危险度0.91，95%的可信区间0.79-1.05）。然而，一项对重症COVID-19（机械通气组，非机械通气组）的亚组分析显示出瑞德西韦可能会降低接受吸氧治疗（相对危险度0.80，95%的可信区间0.63-1.01）的低氧血症患者的死亡率，但并不能降低机械通气亚组患者（相对危险度1.16，95%的可信区间0.85-1.60）的死亡率。
我们的荟萃分析包括两项安慰剂对照试验，表明瑞德西韦与常规治疗相比可以缩短所有COVID-19住院患者的临床改善时间（MD–3.8天；95％CI –5.7至–1.9，中等质量），并减少严重的不良事件（补编，http：//links.lww.com/CCM/G188）。只有一项安慰剂对照试验（ACTT-1）报告了临床恢复结果，在该试验中瑞德西韦将临床恢复时间缩短了4天（95％CI从–7.15降低至–0.85，低质量）。
这些发现表明， COVID-19危重患者不太可能受益于瑞德西韦，其应用应在患有严重疾病的住院患者和未接受机械通气的患者。此外，ACTT-1试验在SARS-CoV-2检测阳性72小时内对患者进行随机分组；因此，鼓励ICU中的严重COVID-19患者尽早开始治疗似乎是合理的（在SARS-CoV-2检测阳性72小时内）。
最近，世界卫生组织发布了一项弱推荐，反对不论病情轻重在住院的COVID-19患者中均使用瑞德西韦，该建议似乎优先考虑的是资源和公平性，而不是根据病情的严重程度使用瑞德西韦进行治疗。但是由于它推荐等级比较弱，这意味着某些患者和临床医生可能仍倾向于使用包括瑞德西韦的治疗方法。
考虑到没有在死亡率方面存在获益（中等质量证据），对患者其他重要结局影响的不确定性，相关费用以及可行性问题的不确定性（不广泛可用，仅静脉用药），专家组不建议对COVID-19接受机械通气的患者使用瑞德西韦（弱推荐）（补充，http://links.lww.com/CCM/G188)。然而，由于瑞德西韦在降低COVID-19患者死亡率和疾病持续时间的可能效果以及较少的不良事件，专家组发布了一项支持在非机械通气重型COVID-19患者中使用瑞德西韦的弱推荐。
抗凝
在SSC COVID-19指南的循证更新中，专家组发布了9项与重症或危重症的COVID-19 ICU患者相关的声明。对于COVID-19的重症或危重症患者，专家组强烈建议全身糖皮质激素和预防静脉血栓，并强烈建议不要使用羟氯喹。此外，专家组建议使用地塞米松(与其他糖皮质激素)，并建议不要在临床试验之外使用恢复期血浆。SSC COVID-19专家组建议在非机械通气的重症COVID-19患者中使用瑞德西韦，并建议在临床试验之外，不要在危重症COVID-19患者中使用瑞德西韦。由于证据不足，专家小组不能对使用清醒俯卧位或经验性治疗抗凝提出推荐。
总结
在SSC COVID-19指南的循证更新中，专家组发布了9项与重症或危重症的COVID-19 ICU患者相关的声明。对于COVID-19的重症或危重症患者，专家组强烈建议全身糖皮质激素和预防静脉血栓，并强烈建议不要使用羟氯喹。此外，专家组建议使用地塞米松(与其他糖皮质激素)，并建议不要在临床试验之外使用恢复期血浆。SSC COVID-19专家组建议在非机械通气的重症COVID-19患者中使用瑞德西韦，并建议在临床试验之外，不要在危重症COVID-19患者中使用瑞德西韦。由于证据不足，专家小组不能对使用清醒俯卧位或经验性治疗抗凝提出推荐。
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