新型冠状病毒感染相关成人多系统炎症综合征！

 新型冠状病毒感染相关成人多系统炎症综合征研究现状 

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染引起，目前仍在全球多个地区流行。COVID-19病例中儿童多为无症状感染者或轻型病例，从2020年4月起，儿童多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS‐C）病例陆续被报道，表现为川崎病样症状，且多合并多脏器功能损害。之后成人个案和病例系列也陆续被报道，并被命名为成人多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in adult，MIS-A）。虽然本病的发病机制等仍不明确，但在COVID-19感染后早期干预可使本病的发病风险降低，患病的严重程度减轻。

以下总结相关MIS-A病例，对本病的流行病学、临床表现、诊断标准、发病机制及治疗等最新研究进行介绍，以提高临床医师对本病的认识水平及诊治能力。

一、MIS-A的流行病学特征和临床表现

2020年6月，Moghadam等首先报道了1例21岁的MIS-A病例，随后各个国家陆续有病例报道，截至2021年9月，约50篇文献报道MIS-A病例。2021年3月土耳其Bastug 等统计回顾了2020年1月至2021年2月的所有多系统炎症综合征（MIS）病例报告，共51例患者，年龄（29.4±10.0）岁，其中18~20岁12例，>21岁 39例。2021年9月Patel等总结了221例MIS-A病例的临床特点［其中包括102例来自美国疾病控制与预防中心（CDC）MIS监测系统中年龄大于18岁的患者］，男性比例大于女性（其中男70%，女30%），年龄多集中在19~34岁；多数病例病情较严重，总体治疗预后尚可，其中报道死亡病例3例。最初报道MIS-A病例的国家主要集中在欧美国家，以非洲裔和西班牙裔为主，之后白种人逐渐被报道。在亚洲地区，相关病例报道晚于欧美国家，病例数目也较少，其中印度文献报道2例，韩国文献报道1例，阿曼文献报道1例，日本文献报道1例。我国尚未有相关MIS-A病例报道。MIS-A病例数目可能与COVID-19疫情流行程度有关，COVID-19病例多的国家/地区，MIS-A数量也相对较多（如美国）。这种发病差异是否与种族背景和地理气候，或与病毒株的基因序列差异有关，目前尚不清楚。MIS-A病例主要发生在无基础疾病的成年人中，COVID-19病情有轻有重，似乎与COVID-19的病情严重程度无关，目前尚缺乏MIS-A独立危险因素的分析，尚需进一步研究来确定。

MIS-A是一种严重的多系统炎症性疾病。MIS-A的临床表现主要有持续发热、消化道症状、休克、心功能异常、神经系统症状、肾功能异常等多系统损伤。主要体征包括双眼结膜充血、多形皮疹、口唇皲裂、口腔黏膜充血、手足硬肿和淋巴结肿大等川崎病样体征。Bastug等统计的51例患者最多见的表现是心血管异常（82.4%），多数MIS-A患者心脏超声检查结果异常，包括心室功能障碍、射血分数下降、房室瓣反流，冠状动脉异常等1种或多种异常，有些患者出现冠状动脉扩张，甚至冠状动脉瘤；相关症状的发生率：发热（80.4%），胃肠道症状（72.5%），呼吸道症状（54.9%），此外皮肤表现39.2%，结膜表现35.3%，淋巴结病变17.6%。后续报道病例特点与这些病例类似。

MIS-A实验室检测提示严重感染和炎症反应。炎症标记物如血清铁蛋白、C反应蛋白、白细胞介素6（IL-6）、红细胞沉降率、降钙素原、D-二聚体、纤维蛋白原等明显升高，伴随淋巴细胞减少及血小板减少等。此外，肌钙蛋白、B型利钠肽（BNP）、N末端BNP前体（NT-pro-BNP）水平升高提示心脏功能受损。病原学检测方面，MIS-A主要发现于SARS-CoV-2广泛流行的区域，多数具有COVID-19相关证据或相关流行病史，绝大部分患者存在SARS-CoV-2感染的证据（RT-PCR或者血清学检测呈阳性）。Bastug 等统计的51例病例，37例SARS-CoV-2 抗体检测结果阳性，20例SARS-CoV-2 核酸和抗体均呈阳性。先前报道的COVID-19与MIS-A症状发生之间的时间间隔为2~5周；SARS-CoV-2核酸阳性到MIS-A症状的时间为（31.25±13.03）d；后续报告的病例全部患者接受SARS-CoV-2检测（核酸或血清学抗体检测），SARS-CoV-2血清学抗体检测均阳性。多数MIS-A患者SARS-CoV-2 核酸阴性，而SARS-CoV-2抗体阳性，表明MIS-A发病机制可能是SARS-CoV-2感染后引起的炎症综合征，不是急性发展阶段的感染，而是与SARS-CoV-2获得性免疫反应相关。

活检病理检查，有1例进行了皮肤活检，显示角质层角化不全，少量含铁血黄素的巨噬细胞，局灶性凋亡角质形成细胞、海绵状细胞增生伴不规则棘皮增生和基底细胞空泡化，真皮上部显示血管周围水肿和混合性炎症浸润。有1例合并急性肾损伤（AKI）患者进行了肾活检，肾脏病理显示典型的血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）病变，包括肾小球内的纤维蛋白血栓、小动脉和中小动脉的黏液样内膜改变；其余肾小球正常，无细胞增生。间质中性粒细胞浸润明显，导致严重小管炎和中度急性肾小管坏死。免疫荧光显示系膜区补体C₃沉积，IgG、IgA、IgM、C1q和C4d无沉积。免疫组化显示C5b-9在同一部位沉积。

二、MIS-A的诊断标准

2020年10月据文献报道有两位临床医师针对MIS-A的病例定义列出了以下5个标准：

（1）年龄21岁以上，疾病严重需要住院；

（2）入院之前12周内或入院期间或先前SARS-CoV-2感染（核酸、抗原或抗体）的阳性检测结果；

（3）超过1个肺外器官系统的严重功能障碍（例如低血压或休克、心功能不全、动脉或静脉血栓形成或血栓栓塞，或急性肝损伤）；

（4）严重炎症的实验室证据（例如C反应蛋白、铁蛋白、D-二聚体或IL-6升高）；

（5）无严重呼吸系统疾病（排除因组织缺氧引起炎症和器官功能障碍患者）。

世界卫生组织（WHO）和美国CDC根据患者年龄归类，WHO将0~19岁且具有明确MIS特征者归为MIS-C，而美国CDC将年龄<21岁的患者归为MIS-C。

成人重症COVID-19患者可有炎症标记物明显升高和肺外器官功能障碍，但这些情况通常伴有严重呼吸衰竭。相反，MIS-A患者呼吸道症状、低氧血症和肺部影像学异常通常较轻，据此可区分MIS-A和严重COVID-19患者。临床上如患者存在SARS-CoV-2感染证据且符合典型或者不典型川崎病诊断标准，则需考虑MIS-A。川崎病与多种病毒、细菌或支原体感染甚至接种疫苗有关，但目前有关SARS-CoV-2与川崎病是否存在相关性尚不清楚。由于患者多表现为高热、皮疹、休克以及多脏器功能损伤，应首先尽快完善病原学检测（如血培养等）以排除细菌性脓毒症、中毒性休克综合征等感染性疾病。另外需排除其他病原体感染，如梅毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）、腺病毒、肠道病毒等。系统性红斑狼疮及其他血管炎等全身性疾病也需排除。

三、MIS-A的发病机制

COVID-19会导致严重的呼吸系统和肺外组织病变。由于SARS-CoV-2棘突蛋白对血管紧张素转换酶2（ACE-2）受体具有亲和力，从而促进病毒进入细胞，因此在表达ACE-2受体的组织中经常出现肺外表现。可能损伤机制包括病毒介导的直接细胞毒性作用；ACE-2 下调引起肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的失调；内皮细胞损伤和血栓形成；干扰素（IFN）的抑制、T 淋巴细胞的耗竭和促炎细胞因子的产生导致免疫反应失调和过度炎症等。

MIS-C发病机制可能是SARS-CoV-2感染及病毒复制导致的直接损伤，或继发免疫失调引起的免疫性损伤，或两者共同作用导致机体的全身性过度炎症反应。同样的过程也可能发生在MIS-A。

导致MIS-A可能的病理生理机制包括：

（1）自身抗体的形成；

（2）抗体识别感染细胞上的持久性病毒抗原；

（3）由病毒超抗原引起的过度炎症反应。

此外，性别、遗传易感性和种族可能在MIS-A的发生中起决定性作用，需要进一步研究。但是在成人，由于年龄因素、并发症和药物引起的免疫抑制等，可能使MIS-A的发病机制更复杂化。需要更多的基础研究进一步了解MIS-A的免疫发病机制。

四、MIS-A的治疗

由于目前文献报道的病例数较少，其病因及发病机制尚不明确，故MIS-A的治疗原则主要是对症支持治疗。美国风湿病学会发布了一份用于患有与SARS-CoV-2相关的MIS-C的诊断和治疗指南：中重度病例需要甲泼尼龙冲击治疗，剂量为每日20~30 mg/kg（最大剂量1 000 mg/d），持续用1~3d，然后每天2 mg/kg（最大剂量60 mg/d）维持治疗。此外，据报道，在川崎病中，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和糖皮质激素联合治疗可能比单用IVIG更有效，可能适用于病理生理特征相似的MIS-C。对于MIS-C患者，支持治疗包括IVIG、糖皮质激素、阿司匹林和抗凝剂治疗。但是2021年发表在N Engl J Med的研究显示，纽约州卫生部共收集106家医院191例MIS-C疑似病例，筛查出99例符合诊断标准，对其治疗进行观察研究发现，针对MIS-C应用糖皮质激素、IVIG、糖皮质激素+IVIG治疗比较差异无统计学意义。由于MIS-C的临床和实验室特征与川崎病、川崎病休克综合征和巨噬细胞活化综合征重叠，故部分严重MIS-C患者接受了生物制剂治疗，如英夫利昔单抗［肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂］、托西珠单抗（IL-6拮抗剂）和阿那白滞素Anakinra（IL-1受体拮抗剂），提示对类似疾病有效。这些药物中哪些是最佳方案，目前没有定论，仍需进一步的临床研究。

对于MIS-A的诊断和治疗尚缺乏指南和共识。由于MIS-A与MIS-C相似，治疗方式可考虑参照MIS-C。Bastug等统计病例回顾显示，60.8%（31/51）的患者使用了糖皮质激素，37.3%（19/51）使用了IVIG，13.7%（7/51）使用了托西珠单抗。在严重病例中，19.6%（10/51）的患者需要机械通气呼吸支持，7.8%（4/51）的患者需要主动脉内球囊反搏泵（IABP），5.9%（3/51）的患者需要体外膜肺氧合（ECMO）。后续报告的病例支持治疗也包括IVIG、糖皮质激素、阿司匹林、抗凝剂、生物制剂等治疗，多数病例联用以糖皮质激素药物为主的综合治疗后预后良好。

因早期不能排除细菌性感染，故MIS-A患者应先经验性抗菌药物治疗，如存在休克，按照休克抢救流程处理。心功能障碍患者可使用正性肌力药物和利尿剂，严重者可能需要ECMO治疗。MIS-A的表现是多器官及多系统损伤，故需要呼吸科、感染科、心血管、消化科、风湿免疫、肾脏科、危重症等多学科团队联合诊治。根据疾病的进展，采取快速且积极的治疗方案。

五、结语和展望

研究表明，所有年龄段的当前或者既往SARS-CoV-2感染的成年人均有可能发展为MIS-A。对于那些有症状及实验室指标高度提示严重炎症反应的近期SARS-CoV-2感染患者需警惕MIS-A。同时，MIS-A常继发于COVID-19之后，因此需对COVID-19患者进行随访，监测血压、心电图和超声心动图等，以期望早期识别MIS-A。患者的SARS-CoV-2 核酸或抗原检测结果可能阴性，可进行SARS-CoV-2抗体检测以确定患者是否近期有SARS-CoV-2感染。目前仍缺乏MIS-A患者发病时SARS-CoV-2抗体的定量研究，需推进MIS-A的基础研究，进一步探讨COVID-19与MIS-A发生的潜在机制。

MIS-A累及多系统多器官，病情常危重，需要紧急和有效的治疗。IVIG和糖皮质激素治疗是改善临床预后的有效选择，依据患者临床表现及病情严重程度，可选择其他免疫调节剂等治疗。与MIS-C一样，MIS-A的治疗需多学科合作确保最佳治疗，改善预后。更多的临床数据资料有助于确定MIS-A发生的危险因素以及预后。目前全球COVID-19疫情仍在持续，临床医师需提高对MIS-A的认识。

引用: 冯春月, 刘飞, 傅海东, 等.  新型冠状病毒感染相关成人多系统炎症综合征研究现状 [J] . 中华内科杂志, 2022, 61(7) : 822-826.

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