新型冠状病毒肺炎的肺外临床表现
文献1.新型冠状病毒肺炎的肺外临床表现
自2019年12月底以来，新型冠状病毒（2019-nCoV，SARS-CoV-2）感染的肺炎（COVID-19）已在全球多个国家和地区暴发流行。研究发现SARS-CoV-2通过血管紧张素转换酶II（ACE2）感染人体并进行有效复制。ACE2广泛分布于人体各个组织及器官，如肠道上皮细胞、心肌细胞、肾小管上皮细胞、睾丸间质细胞等。这可能是COVID-19临床表现多样化的原因之一，也可能是加速病情进展、造成多系统损害的原因。现就COVID-19相关的消化系统、循环系统、泌尿生殖系统、血液系统和神经系统等肺外临床表现进行综述。
一、新型冠状病毒概述及发病特点
冠状病毒是由核衣壳和包膜构成的单股正链RNA病毒，可分为α、β、γ和δ 4个属。迄今为止共发现7种可以感染人的冠状病毒，其中严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）以及近期发现的新型冠状病毒（2019-nCoV，SARS-CoV-2）均属于β属。系统进化分析表明SARS-CoV-2来源于蝙蝠，然后以某种野生动物为中间宿主并进一步传播给人。与SARS-CoV相比，SARS-CoV-2毒力较弱，但传播力更强。人群对SARS-CoV-2普遍易感，感染后临床表现呈现出多样性。
血管紧张素转换酶II（ACE2）是SARS-CoV-2进入细胞所需的受体。SARS-CoV-2结构中包含一个独特的环，分子模型显示其受体结合域和SARS-CoV相比对ACE2具有更高的亲和力，结合力较SARS-CoV强10～20倍。早期研究观察到ACE2在人类的组织定位主要集中在心脏、肾脏和睾丸，而在其他组织（尤其是肺）含量较低。之后有研究陆续报道了ACE2在其他器官如肝脏、肠道中的表达及作用。通过"人类蛋白质图谱"数据库亦可发现ACE2 mRNA在小肠、结肠、十二指肠、肾脏、睾丸、胆囊和心肌等组织中相对高表达，而肺中的表达非常低。因此，ACE2在不同组织、器官中的差异表达模式可能是新型冠状病毒肺炎（COVID-19）临床表现多样化的原因之一。而临床研究也表明COVID-19除常见的呼吸道症状外，其肺外表现如肝功能异常、心肌损害、急性肾损伤等被越来越多的报道，并引起广泛的关注与探讨。
二、COVID-19的肺外临床表现
1．消化系统表现：
消化系统症状为COVID-19最早被注意且最为突出的肺外表现之一。在现已发表的几个关于COVID-19相对大规模的临床研究中，几乎均报道了COVID-19患者存在一些非特异性的消化道症状，主要包括恶心、呕吐和腹泻等，其发生率约为1%～10%，远低于SARS和MERS患者的腹泻表现（20%～25%）。另外，有2.2%的COVID-19患者会出现腹痛，4%的患者合并消化道出血。
实验室检查主要表现为肝功能异常。10.5%～18.0%的COVID-19患者会出现胆红素升高，相比之下丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶升高的发生则更加常见，约16.1%～53.0%的患者会出现不同程度的肝功能损伤，而重症的COVID-19患者有更高的肝功能异常率。血清白蛋白水平降低比较常见（42%），尤其是重型和危重型患者，一般在26.3%～30.9%。此外，碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转氨酶异常的报道少见。值得注意的是在这些研究中，有部分COVID-19患者（2%～11%）合并有肝脏相关的基础疾病。
病理研究显示COVID-19患者的肝脏呈现出中度的微血管脂肪样变性以及轻度的肝小叶汇管区活动性炎症，但目前尚无支持SARS-CoV-2病毒感染或者药物导致肝损伤的确切证据。
现有研究结果表明，ACE2在食管上皮细胞和复层上皮细胞以及在回肠和结肠的吸收性肠细胞中高表达，这似乎能够解释部分COVID-19患者为何会出现恶心、腹泻等消化道症状。
目前，引起COVID-19肝损害的原因尚不明确，有研究发现胆管细胞的ACE2高表达，而肝细胞的ACE2则呈现低表达（59.7%与2.6%），但反映胆管损伤的碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转氨酶升高却少见报道。这可能与SARS-CoV-2为包膜病毒、对胆汁等敏感、较难通过胆管上皮细胞表达的ACE2感染细胞有关。目前，大部分研究者认为COVID-19肝损害的机制可归为免疫损伤、药物诱导、全身炎症反应、缺血缺氧再灌注损伤等几方面。虽然ACE2在正常肝脏中表达极低，但在发生肝损伤时ACE2的mRNA和蛋白水平均上调。近期一项通过小鼠半肝切除急性肝损伤模型进行的研究结果也表明，ACE2 mRNA在肝脏损伤后的肝细胞增殖修复期的表达上调。研究者猜测这也许提示了表达ACE2的胆管上皮细胞在参与肝脏损伤修复的过程中去分化增殖，成为新的肝细胞。这些细胞仍保有表达ACE2的特性，因此，对SARS-CoV-2病毒易感。研究者同时提出，SARS-CoV spike蛋白的抗体所触发的抗体依赖的感染加重现象能够使得病毒进入不表达ACE2的免疫细胞，这提示了SARS-CoV-2引起肝损害的另一可能途径。
2．循环系统表现：
COVID-19患者的循环系统损害主要表现为急性心肌损伤，部分研究结果显示COVID-19患者急性心肌损伤的发生率分别为7.2%、12%、23%，大部分临床研究中报道了COVID-19患者住院期间肌酸激酶（8%～33%）、乳酸脱氢酶（27%～76%）升高。较轻、中症患者，重症患者更可能发生心肌损害且损害程度更重，提示心肌损害可能与疾病发展进程相关。也有研究提示有重症患者在疾病终末期发生严重心力衰竭，并死于心脏骤停。一些不典型的临床表现，如心率失常（16.7%）、胸痛（2%）、心悸等，也可能提示病毒感染累及了心肌。
病理研究显示COVID-19患者的心脏心肌间质中有少量单个核细胞浸润，但没有心肌实质的损害，心脏组织中未见明显的组织学变化。
目前，SARS-CoV-2感染导致心肌损伤的机制尚不清楚，但部分研究者认为可将其分为直接和/或间接两个方面的作用。一方面SARS-CoV-2通过心肌细胞ACE2受体直接作用心肌细胞，造成心肌损害；另一方面由于肺部病变所导致的心肌供氧不足，心脏负担增加，引起氧供失衡间接导致心肌损伤，或是因免疫功能障碍、细胞因子异常（如细胞因子风暴）等导致心肌损伤。
3．泌尿生殖系统表现：
泌尿系统损害在COVID-19患者中也较为常见，部分患者出现肾功能异常，甚至急性肾损伤。据研究报道，63%的COVID-19患者出现了蛋白尿，其中大多数患者在入院第一天就可检测到尿蛋白。约有1.6%～19.0%的患者出现血肌酐值升高，6%～27%出现尿素氮升高，7%～29%的患者会发展为急性肾损伤。对部分病例住院期间的肾功能连续监测发现，其血肌酐及尿素氮水平持续增加往往预示着结局不良。
肾脏CT扫描发现肾功能异常的COVID-19患者的肾脏影像学均表现异常，出现了肾实质的炎症和水肿。
由于ACE2在肾脏中的表达水平较高，尤其是在肾小管上皮细胞，因此，认为SARS-CoV-2通过ACE2结合进入肾小管细胞，导致的细胞毒性和肾小管功能异常是其损伤肾脏的潜在机制。但令人注意的是，同样通过ACE2感染人体的SARS-CoV引起的急性肾损害并不常见（6.7%），提示COVID-19可能还存在其他导致肾损伤的机制，有待进一步研究。
ACE2在睾丸中的表达水平几乎是体内最高的，生精管细胞和间质细胞均显示高水平表达ACE2。这提示了SARS-CoV-2对睾丸组织可能亦有潜在致病性，临床医师应注意COVID-19男性患者睾丸病变的风险。
4．血液系统表现：
COVID-19患者的血液系统改变在外周血尤为明显，大量患者在发病过程中出现白细胞及淋巴细胞计数的下降。重症患者的白细胞减少比非重症患者更为突出[3]，但也有研究观察到死亡病例的白细胞计数要高于生存病例，这部分患者可能合并了细菌感染。有70.0%～83.2%患者出现淋巴细胞计数的下降，在重症患者中其降低程度更为显著。在某些死亡病例中淋巴细胞计数会持续减少直至死亡。因此，一些学者认为淋巴细胞减少症的严重程度反映了SARS-CoV-2感染的严重程度。
既往一些研究结果表明，冠状病毒感染人体后消耗大量免疫细胞并抑制了人体细胞免疫功能，且SARS-CoV病毒颗粒的靶向侵袭会损伤淋巴细胞的胞质成分并导致其破坏，最终造成淋巴细胞总数减少。T淋巴细胞的损伤可能是导致疾病恶化的重要因素。另外，部分COVID-19患者还会出现血小板下降、凝血酶原时间延长、D-二聚体水平升高，重症监护患者和死亡患者的凝血酶原时间和D-二聚体水平较高。部分凝血功能异常的患者可能合并有弥散性血管内凝血。目前，凝血功能异常主要考虑可能与持续的炎症反应有关。
5．神经系统表现：
在前期几个大型的临床研究中发现，COVID-19患者有不同程度的神经系统表现，包括头痛（6%～34%）、头晕（2.0%～9.4%）、肌肉痛（11.0%～34.8%）、精神错乱（9%）等，但由于这些症状的主观性较强以及疫情爆发初期患者的心理状态等因素，使得这些症状并未引起重视。随着研究者对COVID-19及其病原SARS-CoV-2认识的加深，以及COVID-19合并脑炎患者的出现，SARS-CoV-2感染所引起的神经系统损伤逐渐引起重视。
近期北京地坛医院公布了首例COVID-19合并脑炎的患者，该患者在起病14 d出现颌面及口角频繁抽搐等症状，实验室检查、头颅CT提示无异常，但对患者脑脊液进行宏基因组二代测序后获得了SARS-CoV-2基因组序列，从而临床诊断病毒性脑炎。在一项对214例COVID-19患者的回顾性研究中，发现36.4%（78例）的患者有神经系统症状。其中，中枢神经系统症状占24.8%，三叉神经系统症状占8.9%，骨骼肌症状占10.7%。在有中枢神经系统症状中，最常见的症状为头晕和头痛，且重症患者神经系统症状明显多于非重症患者。
中枢神经系统损害的机制可能与SARS-COV-2通过血源性或逆行神经元途径侵袭中枢神经系统有关。此外，患者的淋巴细胞下降导致的免疫抑制以及D-二聚体水平升高等改变都可能是损伤神经系统及脑血管的原因。肌肉症状则可能是因为ACE2在骨骼肌中的表达引起骨骼肌损伤所致。
除上述各系统表现外，COVID-19患者还存在疲劳、关节痛、乏力等非典型症状。
文献2.2019新型冠状病毒对肺外器官影响的研究进展
2019新型冠状病毒(2019-nCoV)可通过呼吸道飞沫和近距离接触传播 。患者感染2019-nCoV后，常出现发热、咳嗽、呼吸困难等症状，严重时可进展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)甚至多器官功能损伤。临床和基础研究表明，除呼吸系统病变外，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者还可出现心血管系统、消化系统、泌尿生殖系统的病变。部分COVID-19患者的首发症状为心悸、腹泻、呕吐、腹痛、头痛、疲劳等肺外表现，因此了解COVID-19患者的肺外表现及其发生机制，对于预防、诊断和治疗COVID-19均有重要的临床意义，现将2019-nCoV感染对肺外器官的影响概述如下。
一、2019-nCoV感染的肺外疾病表现
1．心血管系统：
COVID-19患者可出现急性心肌损伤、心律失常、心功能不全和冠状动脉粥样硬化性心脏病等心血管事件。Huang等报道，在确诊的41例COVID-19患者中，有5例患者出现心肌损伤，主要表现为高敏感性肌钙蛋白I( hs-cTnI)水平升高。一项回顾性队列研究显示，在188例COVID-19患者中，CK-MB、乳酸脱氢酶(LDH)和α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)升高的比例分别为34.9%、53.2%和53.4%，在死亡患者中有11.8%的无基础心血管病者出现了严重的心肌损伤，住院期间曾出现肌钙蛋白I(cTnI)水平升高或心脏骤停。Xu等在COVID-19死亡患者的心肌细胞间质中观察到单个核细胞炎症浸润，外周血中CD4＋T淋巴细胞和CD8＋T淋巴细胞计数减少，但呈现过度激活状态。合并基础疾病和老年患者免疫功能较差，对2019-nCoV普遍易感，这类人群一旦感染2019-nCoV，会加重原有的基础疾病，往往预后不良。Wang等报道，138例COVID-19患者的平均年龄为56岁，33例合并心血管疾病；36例危重型患者的平均年龄为66岁，其中24例合并心血管疾病，8例出现急性心肌损伤，16例出现心律失常。
2．消化系统：
COVID-19患者也可出现肝功能异常，在重型患者中肝功能异常的比例更高。Shi等报道，81例COVID-19患者中，43例患者肝功能异常，仅7例患者在感染2019-nCoV前有肝脏基础疾病。Liu等发现COVID-19患者可出现轻度胰腺炎，67例重型患者中，11例淀粉酶和脂肪酶水平升高，影像学检查显示5例患者出现胰腺局灶性肿大或胰管扩张；54例轻型患者中，1例患者淀粉酶和脂肪酶水平升高，但无胰腺的影像学变化。
2019-nCoV还可造成胃肠道细胞通透性增加，2%～10%的患者可出现消化不良、腹泻等症状，而这些消化道症状是部分患者的首发症状。一项考察报告显示，55 924例COVID-19患者中，有5.0%的患者出现恶心、呕吐症状，3.7%的患者出现腹泻。
3．泌尿生殖系统：
2019-nCoV引起的肾损伤主要发生在肾小管，病毒核蛋白仅在肾小管上皮细胞表达。目前各项临床研究报道的COVID-19患者肾损伤发生率存在较大差异，可能与入组标准、纳入人群和样本量存在较大差异有关。Guan等报道，重型COVID-19患者急性肾损伤的发生率为2.9%，轻型患者急性肾损伤的发生率为0.1%。Wang等报道，8.3%的重型COVID-19患者出现急性肾损伤，2%的轻型患者发生急性肾损伤。而Yang等报道的59例危重型COVID-19患者中，急性肾损伤发生率高达29%。Li等报道，部分COVID-19患者出现蛋白尿和肾脏的影像学变化，大多数患者可出现尿素氮和血肌酐水平升高。
除了对肾脏的影响，2019-nCoV亦可损伤睾丸和影响精子生成。Hoffmann等研究证实，2019-nCoV利用细胞跨膜丝氨酸蛋白酶进入精原细胞和精子细胞，干扰精子形成。一项病例对照研究表明，与正常男子性激素水平相比，COVID-19患者的血清黄体生成素(LH)显著升高，睾酮(testosterone)/LH和卵泡刺激素(FSH)/LH的比值显著降低，提示2019-nCoV可能导致男性性腺功能减退。
Dong等报道1例COVID-19患者行剖宫产后，母亲的阴道分泌物中未检测到2019-nCoV，但新生儿的2019-nCoV相关IgG、IgM和细胞因子水平均明显升高。Zeng等也报道6例COVID-19孕妇行剖宫产后，5名新生儿的IgG水平升高，2名新生儿的IgM水平升高，6名新生儿的IL-6升高。IgG可以通过胎盘，可能是来自母亲感染后产生的保护性抗体；但IgM的相对分子质量较大不易通过胎盘，IgM水平升高提示新生儿可能存在感染。Zhu等发现，母亲妊娠期感染2019-nCoV可引起胎儿窘迫、早产、血小板减少和肝功能异常等。目前尚不清楚2019-nCoV是否存在垂直传播，但对孕产妇及新生儿加强防护是必要的。
4．血液系统：
已有研究证实，COVID-19患者可出现淋巴细胞计数减少。Li等报道的52例COVID-19患者中，41例出现淋巴细胞和嗜酸性粒细胞计数减少。此外，COVID-19患者血清单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、γ干扰素、诱导蛋白10和IL-1B等炎性因子大多偏高，20%的患者凝血功能异常。Zhang等对82例COVID-19死亡患者的分析表明，所有患者的淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数减少，而IL-6和CRP水平均升高。姚小红等发现，部分COVID-19患者出现巨噬细胞增生和吞噬现象，脾脏和淋巴结内CD4＋T淋巴细胞和CD8＋T淋巴细胞计数减少，脾脏明显减小，实质出血、坏死。
5．COVID-19的其他肺外表现：
Sun等报道，2019-nCoV存在泪液传播的可能，部分COVID-19患者出现结膜炎、急性动眼神经麻痹等。
二、2019-nCoV肺外损伤的机制
1．病毒的直接攻击：
2019-nCoV可依赖细胞跨膜丝氨酸蛋白酶启动棘突蛋白，棘突蛋白通过与细胞受体血管紧张素转换酶2(ACE2)结合，介导靶细胞感染。He等发现，2019-nCoV与ACE2的亲和力较高。ACE2融合蛋白和康复患者的血浆在体外对2019-nCoV表现出有效的抑制作用。ACE2是一种膜结合的氨肽酶，不仅在肺泡上皮细胞中表达，而且在心脏、肝脏、肠道、胰腺、肾脏、睾丸、卵巢和子宫等多个肺外组织器官中均有表达，这可能是2019-nCoV导致肺外损伤的机制之一。通过跨膜丝氨酸蛋白酶-S蛋白-ACE2途径，2019-nCoV依赖于共受体或辅助膜蛋白，在肺外组织中复制、增殖造成直接损伤。
2．细胞因子风暴诱发的免疫损伤：
目前尚无针对2019-nCoV的疫苗和特效药物，自身免疫调节系统对防御2019-nCoV和疾病转归尤为重要。除了皮肤、黏膜屏障的防御作用，2019-nCoV进入机体可迅速启动机体非特异性免疫应答，单核吞噬细胞及其分泌的可溶性细胞因子对病毒起到吞噬、消化和清除作用。与轻型COVID-19患者相比，重型患者血清粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-10、IL-2、IL-7、诱导蛋白10、TNF-α等细胞因子的表达水平显著升高，提示细胞因子风暴水平可能与COVID-19的严重程度有关。当特异性免疫应答启动时，B淋巴细胞和T淋巴细胞被激活，B淋巴细胞产生的抗体、T淋巴细胞产生的淋巴因子和细胞毒性T淋巴细胞共同参与免疫应答，大量的CD4＋T淋巴细胞和CD8＋T淋巴细胞被消耗，这揭示了COVID-19患者外周血淋巴细胞减少的原因。COVID-19患者的尸检结果表明，CD4＋T淋巴细胞和CD8＋T淋巴细胞明显减少并处于过度激活状态，表现为CD4＋T淋巴细胞中Th17数量增加和CD8＋T淋巴细胞的细胞毒性颗粒浓度升高，多个肺外器官呈现出血、变性、坏死等损伤。因此，COVID-19可能通过细胞因子风暴介导的免疫损伤，引起患者肺外器官发生病变。
3．肺外损伤的病理学变化：
COVID-19患者肺外器官的病理学变化主要出现在免疫器官、心脏、肝脏、肾脏，以及孕妇的胎盘等。尸检结果表明，COVID-19患者脾脏包膜皱缩，体积缩小，CD4＋T淋巴细胞和CD8＋T淋巴细胞减少，巨噬细胞增生，推测T淋巴细胞和巨噬细胞可能是2019-nCoV的靶细胞。骨髓三系细胞均可减少，其中淋巴细胞和巨核细胞减少尤为显著。COVID-19患者心血管系统的病理表现包括心肌细胞肥大、变性、小灶性坏死等。心肌间质出现轻度充血、水肿，炎症细胞(单核细胞、淋巴细胞和中性粒细胞)浸润，电子显微镜下可见部分心肌纤维肿胀、溶解。COVID-19在消化系统可表现为肝脏体积增大、脂肪变性、肝血窦充血、库普弗细胞增生、肝细胞灶性坏死和毛细血管内微血栓形成。消化道黏膜上皮可出现变性、坏死和脱落，胰腺的少数胰岛细胞可出现小灶状坏死。Li等发现COVID-19死亡患者的小肠呈串珠状表现，小肠节段性扩张与狭窄相间；肾小管上皮细胞肿胀、脱落，肾小管内出现透明管型，毛细血管内可见微血栓，推测可能与炎性因子释放和免疫球蛋白复合物沉积有关。陈烁等观察了3例COVID-19孕产妇的胎盘，发现绒毛周围纤维蛋白沉积，局部合胞体小结增多，推测可能因缺氧引起胎盘血流灌注低下所致，其中1例孕妇的胎盘组织呈多灶性梗死，可能因胎盘血供减少所致。
4．治疗COVID-19药物的不良反应：
治疗COVID-19的抗病毒药物包括α干扰素、利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦等。α干扰素可刺激机体内源性细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-2和IL-6等的产生和释放，引发心律失常。此外，α干扰素还可导致5-羟色胺代谢紊乱，引起恶心、呕吐，部分患者可出现蛋白尿、转氨酶升高、造血细胞成熟阻滞、血小板计数减少和功能异常，妊娠期间应慎用α干扰素，其抗增殖作用可能引发胎儿发育迟缓。利巴韦林能够抑制人多能干细胞从中胚层向心肌细胞的增殖分化，在中胚层的分化过程中诱导DNA损伤。临床研究表明，治疗过程中利巴韦林精浆药物浓度远高于血清浓度，精子DNA出现损伤，因而用药期间需严格避孕。磷酸氯喹可干扰线粒体氧化代谢，损伤心肌，降低心室顺应性；此外，磷酸氯喹还能影响精子发生，影响附睾功能。洛匹那韦/利托那韦可引起大鼠睾丸组织氧化应激损伤，影响精子产生，孕妇使用洛匹那韦/利托那韦可能引发流产、早产、胎儿先天畸形等。
短期小剂量使用糖皮质激素对全身各系统影响较小，然而对于病情进展快、合并中重度ARDS和过度炎症反应的重型COVID-19患者，常需要短期内大剂量使用糖皮质激素，其产生的不良反应不容忽视。糖皮质激素可增加胃肠道出血、高血压、高血糖和缺血性心脏病的风险。孕妇使用糖皮质激素时，体内胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1，IGF1)的分泌受到抑制，引起胎儿生长受限。此外，糖皮质激素还可损伤生精上皮，破坏细胞连接和血睾屏障，加速生殖细胞凋亡。
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