新型冠状病毒再感染的研究进展

摘要

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在流行中不断变异，病毒传播力、致病力和免疫逃逸能力也随之变化，再感染病例增多。SARS-CoV-2初次感染对阿尔法、贝塔、伽马病毒株的再感染具有较强的预防作用。当前主要流行的奥密克戎病毒株免疫逃逸显著，不仅可拮抗中和抗体，并能逃逸自然感染后的免疫保护效应，具有更高的再感染威胁。既往自然感染SARS-CoV-2和（或）接种疫苗是新型冠状病毒肺炎（COVID-19）重症的保护因素，但再感染SARS-CoV-2仍会累积增加全因死亡、住院、肺及肺外器官后遗症的风险。疫苗接种可一定程度上控制SARS-CoV-2传播，且其预防严重疾病和减少住院率、入住重症监护病房（ICU）率、病死率等效应得到了全球公认。但疫苗接种未能明显改善再感染和重复感染带来的累积影响。

自2019年末，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情在全球范围内迅速蔓延并流行至今。目前仍难以估计大流行结束时间，对人类产生的影响前所未有。新型冠状病毒（SARS-CoV-2）在流行中不断变异，某些位点突变影响病毒入侵细胞、复制和传播的能力，某些变异能抵抗自然感染后产生的抗体，从而发生再感染。目前主要流行的奥密克戎病毒株免疫逃逸特性显著，不仅可拮抗中和抗体，并能逃逸自然感染后的免疫保护作用，具有更高的再感染风险。本文旨在阐明SARS-CoV-2再感染的发生、定义，并综述在COVID-19疫情发展下的再感染发生率及临床特征，呈现再感染研究进展。

一、SARS-CoV-2感染后免疫特征

任何导致人类疾病的病毒在适应性进化过程中都至少会发展出一种免疫逃避机制。再感染在冠状病毒中很常见，如普通冠状病毒（229E、OC43、NL63和HKU1）可引起上呼吸道感染反复发作。大多数SARS-CoV-2感染康复后患者可表现出较持久的免疫保护效应，记忆B细胞在感染后至少持续30~90 d。循环中SARS-CoV-2 抗体可提供6个月左右的免疫保护。约90%的记忆CD4⁺T细胞、70%的记忆CD8⁺T细胞在感染6个月后仍可检测到。SARS-CoV-2受体结合域（receptor-binding domain，RBD）位点变异使得突变株具有一定逃避中和抗体的能力，但CD4⁺和CD8⁺T细胞对SARS-CoV-2识别特异，即使发生病毒抗体结合域变异，也不能完全逃逸T细胞免疫。

二、SARS-CoV-2再感染定义

（一）再感染定义

欧洲疾病预防和控制中心将COVID-19再感染病例定义为：初次感染SARS-CoV-2后，间隔60 d或更长时间PCR或快速抗原检测样本再次阳性。美国疾病控制和预防中心关于再感染的定义为：无论有无临床症状，再次SARS-CoV-2 核酸检测［循环阈值（cycle threshold，Ct）<33］阳性，在第1次检测到病毒RNA阳性后间隔>90 d，并能证实在核酸初次转阴后再次阳性。

（二）再感染定义诊断依据

SARS-CoV-2再感染的诊断主要依据以下4点：

1. 临床症状：再次出现的急性呼吸道症状支持再感染诊断。但SARS-CoV-2感染临床表现多样，相当比例人群再感染后无明显症状，尤其是既往接种疫苗人群或感染过奥密克戎病毒株人群，仅凭临床症状很难准确识别再感染。

2. RT-PCR：在初次感染SARS-CoV-2痊愈间隔一段时间后，经RT-PCR证实再次SARS-CoV-2阳性，但需注意部分COVID-19患者康复后病毒RNA片段间断“复阳”会造成混淆。核酸检测Ct值往往有助于区分二者：真正再感染患者的Ct值较低且有动态变化，而“复阳”患者Ct值一般较高（多在30以上）且相对固定，从而可以将二者区分开来。

3. SARS-CoV-2抗体：在未接种SARS-CoV-2疫苗情况下，出现SARS-CoV-2抗体滴度再次升高，同时具备病毒RT-PCR 阳性或急性呼吸道症候群的表现，支持再感染诊断。但发病一周内SARS-CoV-2特异性IgM、IgG阳性率较低，当患者体内存在干扰物质或血标本质量原因，抗体检测可能会出现假阳性影响判断。

4. SARS-CoV-2基因测序：SARS-CoV-2基因测序是判断再感染的金标准。但病毒在人群中也可以自然进化发生突变。当拿到与初次感染不同序列特征的结果后，还需要进一步比较单个核苷酸变异数量（single nucleotide variations，SNVs）、做病毒亚谱系、亚分支或进行系统发育分析比较。若SNVs超过自然变异速度（约2个核苷酸变异/月）或病毒属于不同的亚谱系/亚分支则证实是两次独立的SARS-CoV-2感染。

三、SARS-CoV-2变异与免疫逃逸

世界卫生组织根据病毒株传染性、致病性、免疫逃逸能力，通告了5种需要引起重视的关切变异株（variant of concern，VOC），分别为阿尔法（Alpha）B.1.1.7、贝塔（Beta）B.1.135、伽玛（Gamma）P.1、德尔塔（Delta）B.1.617.2和奥密克戎B.1.1.529。虽然这些VOC变异株都有一定的免疫逃逸能力，但SARS-CoV-2初次感染对Alpha、Beta和Delta的再感染具有很强的预防作用，预防再感染的有效性估计分别为 90.2%、85.7%、92.0%。

奥密克戎突变株自2021年11月24日报告后，仅两天后即被定义为VOC，目前已成为第五波席卷全球COVID-19疫情的绝对优势病毒株。奥密克戎变体在S蛋白中有超过30个突变，除了与Delta 变异株相同的K417N和T478K，S蛋白的其他位点变异进一步增加了病毒入侵宿主细胞的能力和传播力。奥密克戎变异株的再感染率约为Alpha变异株的30倍，Delta变异株的10倍。奥密克戎 BA.2分支有4个额外的RBD突变，包括：S371F、T376A、D405N和R408S，比BA.1传播性及免疫逃逸能力更强，可再次突破性感染BA.1康复者。

在免疫选择压力下，新的奥密克戎亚谱系变异株不断出现，BA.2.12.1、BA.4/BA.5和ACE2 受体亲和力与BA.2能力相当，但对三针疫苗接种后以及BA.1感染后中和抗体逃逸能力较BA.2明显提高，既往感染以及针对BA.1谱系及之前流行株开发的疫苗可能无法对再次感染形成有效保护。

四、SARS-CoV-2再感染风险变化

在COVID-19流行的早期阶段，SARS-CoV-2再感染相对少见。一项基于卡塔尔国家数据库的大样本研究，在收集2020年8月12日前的133 266例SARS-CoV-2阳性患者中，仅有54例为再感染，再感染率约0.36/10 000人周。英国自2020年6月28日以来，建立了较完善的SARS-CoV-2检测体系，约14.6%的SARS-CoV-2样本都进行了测序，能相对全面、及时地识别SARS-CoV-2变异情况。根据病毒核酸及测序结果，预估2020年1月至2021年5月初，再感染比例约3.62/1 000人。意大利早期的一项研究中（随访截止至2021年2月），再感染比例仅占0.31%。丹麦的大样本研究表示，在第二次疫情期间（2020年9月至12月），感染过SARS-CoV-2人群中，约有0.65%发生再感染，推测在2020年期间感染SARS-CoV-2对后续再感染的保护率可达80.5%。

随着奥密克戎成为流行优势株，其明显增强的传播力和免疫逃逸能力，使再感染病例明显增多。在2021年12月至2022年2月期间，卡塔尔再次经历了由奥密克戎引发的感染病例激增，已经感染奥密克戎亚谱系群体中，有0.9%人群再次感染另一个亚谱系。该研究估计，感染后预防奥密克戎再感染的有效率仅为56.0%。

五、SARS-CoV-2再感染临床特征与累积风险

（一）SARS-CoV-2再感染临床特征

目前普遍认为既往自然感染SARS-CoV-2和（或）接种新冠疫苗是COVID-19重症的保护因素。一项来自英国国家监测数据表示，在收集到的2020年1月至2021年5月所有SARS-CoV-2感染及再感染病例中，再感染相比于初始感染症状更轻、住院风险和入住ICU风险更低。塞尔维亚的一项研究收集了2020年3月6日至2021年10月31日的251 104例SARS-CoV-2感染病例，其中5.49%为再感染，大多数（99.17%）再感染患者仅有轻微症状；严重症状的比例由原发感染的5.47%降至0.78%，危重患者比例均为0.05%。但在一些个案报道中也有患者再感染时出现了更严重的COVID-19症状。近期一项荟萃分析纳入了自疫情以来的991项研究的15 034 624例SARS-CoV-2感染者，再感染发生率约0.97%。总体来看，再感染的重症病例罕见，且与不同时期流行病毒变异株无关。

（二）SARS-CoV-2再感染与累积风险

COVID-19是一种全身多系统疾病，部分患者在急性期症状缓解后仍会出现如疲劳、呼吸急促、认知功能障碍、嗅觉/味觉改变等持续性影响日常生活的COVID-19相关症状，被称为SARS-CoV-2感染后遗症（long coronavirus disease，long COVID）。每经历1次SARS-CoV-2感染均会增加long COVID风险。近期一项来自美国退伍军人事务部的研究显示：相较于未感染SARS-CoV-2人群，再感染SARS-CoV-2后会累积增加全因死亡、住院、肺及肺外器官后遗症的风险。每一次感染都会增加累积风险影响预后。首次感染后发生至少一种后遗症的HR为1.35；感染两次后遗症的HR为2.11，感染3次及以上患者的风险渐次升高，HR 可升高至3.00。全因死亡及住院风险也随之增加。

六、SARS-CoV-2再感染与疫苗接种

SARS-CoV-2再感染在奥密克戎流行的背景下越来越常见，今后可能出现逃逸所有抗体的新型变异株。对于SARS-CoV-2，通过自然感染获得持久的保护性免疫及群体免疫，实践证明是不成功的。理想的COVID-19疫苗应该能诱导持久的高滴度中和抗体应答，在接触病毒初始就通过快速的中和效应阻断症状发生和继续传播。但这一效应很难在全人群中实现。当前COVID-19疫苗仍然可诱导产生针对S蛋白不同区域的特异性高水平抗体，即使病毒发生变异也能一定程度上预防感染。COVID-19疫苗虽然对阻止SARS-CoV-2感染建立的作用受到了明显挑战，但仍能有效地降低感染后重症率和病死率。

在自然感染过SARS-CoV-2的恢复期，再接种新冠疫苗可诱导产生混合免疫力（hybrid immunity），又称超级免疫。相较于单纯自然免疫或疫苗诱导的免疫保护，混合免疫展现了更广谱、更高效的免疫应答。一项卡塔尔的研究显示，在2020 年12月21日至2021年9月19日期间，感染后再注射 BNT162b2或 mRNA-1273疫苗再感染风险显著降低约85%。瑞典的一项全国性研究显示感染后接种一剂新冠疫苗的再感染风险比自然感染下降58%，接种两剂后风险下降约66%，且接种疫苗后COVID-19的住院风险明显降低。SARS-CoV-2仍在持续变异，基于既往流行株构建的疫苗免疫保护可能无法抵御新变异株的再次感染。前述关于再感染累积风险的研究显示，无论疫苗接种情况如何，再感染及多次重复感染会渐次累积风险，影响患者的预后。

七、总结与展望

奥密克戎成为流行优势株的时代，鉴于其突出的免疫逃逸特征，SARS-CoV-2再感染发生风险明显升高，引起了广泛重视。疫苗接种仍然可一定程度上控制SARS-CoV-2传播，且其预防严重疾病和减少住院率、入住ICU率、病死率等效应得到了全球公认。但疫苗接种未能明显改善再感染和重复感染带来的累积影响。无论既往感染史及疫苗接种情况如何，谨慎的防控措施抑制疫情规模扩散及发展，使更多的人免于感染和再次感染仍是必要的。目前我国采取全链条精准防控的"动态清零"策略，防控积极有效，绝大多数病例为初次感染，再感染病例零星发生。鉴于国际上再感染病例越来越多，通过本文综述世界范围内相关文献报道，了解再感染演变与研究进展，对我国下一步防控有很好的借鉴作用。

关于SARS-CoV-2再感染仍有诸多问题亟待解决。如目前尚不清楚SARS-CoV-2再感染时病毒脱落持续时间，以及传播力同初次感染人群有无差异等。鉴于人群再感染比例有升高趋势，下一步SARS-CoV-2黏膜疫苗的开发及疫苗接种间隔时间调整等均需要进一步研究来提供证据支撑。

引用: 穆雪纯, 王凌航. 新型冠状病毒再感染的研究进展 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(40) : 3229-3232.

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