新型冠状病毒肺炎患者血栓防治相关国内外指南概览

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）可增加血栓形成和动脉栓塞事件的风险，且病情越重发生风险越高。Hill等的回顾性研究结果显示，不需要住院的轻型和普通型COVID-19患者静脉血栓栓塞症（VTE）发生率很低，仅为0.09%（3/3 405），而需要住院和需要机械通气支持的患者VTE发生率分别为3.1%（86/2 748）和7.2%（45/637）。Bilaloglu等对纽约大学朗格尼医学中心4家医院住院COVID-19患者的调查显示，未入住ICU的患者血栓事件发生率为11.5%（289/2 505），而入住ICU的患者为29.4%（244/829）。Mirsadraee等的回顾性研究结果显示，入住ICU的重症COVID-19患者血栓事件发生率为58%（42/72），其中需要体外膜肺氧合（ECMO）支持治疗的患者血栓事件发生率高达63%（22/35）。血栓事件的发生直接影响COVID-19患者的预后，因此国内外多个学术团体相继发布了COVID-19患者血栓防治相关指南，其中较新且对重型和危重型COVID-19患者VTE预防用抗凝药物推荐意见更为详细的指南为《2021美国血液学会COVID-19患者抗凝治疗预防血栓指南》（简称ASH指南）及其更新版。目前COVID-19疫情形势依然严峻，COVID-19患者的血栓防治不容忽视。为此，我们以ASH指南为主，结合国内外其他相关指南进行综述，供国内同道参考。

1　ASH指南

ASH指南适用于重型（acutely ill）和危重型（critically ill）COVID-19患者的VTE预防，不涉及VTE的诊断和治疗，也不适用于需要抗凝治疗以防止体外循环血栓形成的患者，例如使用ECMO或肾脏替代疗法的患者。

指南对重型和危重型COVID-19进行了定义。重型指存在呼吸困难或轻中度缺氧等症状需要住院但无需高级临床支持的患者。危重型指处于立即危及生命的情况，通常需入住ICU的患者，如需要血流动力学支持、呼吸机支持和肾脏替代治疗的患者。

抗凝治疗的强度分为3个等级：预防强度、中间强度和治疗强度（表1）。

鉴于目前还没有不同类型抗凝药物比较的直接确凿证据，ASH指南对抗凝药物的选择没有提出针对性建议，只是建议在选择药物（如低分子肝素、普通肝素等）时应考虑药品的来源、给药时所需资源、医护人员对药物的熟悉程度、尽量减少个人防护设备使用或医务人员与COVID-19患者接触以及患者特异性因素（例如肾功能、肝素诱导血小板减少症病史和胃肠道吸收问题等）。

ASH专家组分析了3个随机对照试验中危重型COVID-19患者抗凝药物的治疗剂量和预防剂量比较的数据，复习了Nadkarni等预防强度和治疗强度抗凝对住院COVID-19患者全因死亡率和大出血影响的研究、Taccone等中间强度和治疗强度抗凝预防危重型COVID-19患者肺栓塞的研究、Trigonis等接受预防性抗凝治疗的危重型COVID-19患者VET发生率的研究、Martin等关于COVID-19患者消化道出血的病例对照研究、Pesavento等治疗强度抗凝对非危重型COVID-19患者出血事件发生风险影响的研究、Llitjos等治疗强度抗凝对重型COVID-19患者VTE发生率影响的研究和Fraissé等危重型COVID-19患者血栓和出血事件发生率的研究。基于上述证据，专家组认为危重型COVID-19患者接受中间强度和治疗强度抗凝治疗获益的证据级别很低，且可能增加患者出血的风险。在平衡了抗凝带来的降低全因死亡率获益和抗凝造成的出血风险后，建议对未疑诊或确诊VTE的COVID-19危重型和重型患者使用预防强度的抗凝治疗。同时，专家组认为个体化决策对每位患者都很重要。对于被判定为高血栓风险和低出血风险的患者，可以考虑更高强度的抗凝治疗。另外，对极端体重或肾损伤患者，预防强度的抗凝药物剂量也可能需要调整。对于出院患者，如果没有明确VTE诊断或无其他抗凝适应证，不建议预防应用抗凝药物。

2　国外其他指南

国外针对COVID-19患者抗凝治疗的指南性文件有美国胸科医师学会（CHEST）的《COVID-19患者VTE的预防、诊断和治疗：CHEST指南和专家小组报告》（CHEST指南），北美抗凝论坛的《COVID-19大流行期间的血栓栓塞和抗凝治疗：抗凝论坛临时临床指南》（抗凝论坛指南），国际血栓与止血学会（ISTH）科学和标准化委员会（SSC）的《科学和标准化委员会通讯：住院COVID-19患者静脉血栓栓塞症的诊断、预防和治疗临床指南》（ISTH-SSC指南），法国《COVID-19患者静脉血栓栓塞的预防和止血监测：法国围手术期止血工作组、法国血栓形成与止血研究小组和法国麻醉与重症监护学会的最新建议（2021年4月）》（法国指南），以及美国心脏病学会杂志（JACC）组织美国、西班牙、意大利和中国的多名专家撰写的《COVID-19与血栓或血栓栓塞性疾病：预防、抗血栓治疗和随访的意义》（JACC指南）。

CHEST指南同样建议对危重型和重型COVID-19患者使用标准的预防抗凝剂量，而不是更高剂量的抗凝治疗。尽管缺乏直接证据，CHEST指南建议：（1）推荐使用低分子肝素而不是普通肝素，以减少医护人员在接触COVID-19患者时的病毒暴露风险。（2）新型口服抗凝药可能与其他辅助治疗存在药物相互作用，从而可能增加出血的风险；COVID-19的临床病情可能会发生迅速恶化，不建议COVID-19住院患者使用新型口服抗凝药。（3）一般情况下出院后无需再进行血栓预防治疗。

抗凝论坛指南建议，重型COVID-19患者接受标准预防剂量的抗凝治疗，并根据患者的年龄和肾功能调整剂量。与ASH指南不同的是，抗凝论坛指南建议危重型COVID-19患者应接受更大剂量（中间强度）的抗凝治疗来预防VTE。这项建议主要是基于专家的意见，以及此类方案在减肥手术、创伤和流感相关危重疾病病例中的有效性和安全性的间接证据推断。抗凝论坛指南涵盖COVID-19患者在妊娠期血栓的预防、非口服抗凝治疗的监测策略和急性呼吸窘迫综合征患者的溶栓治疗建议。

ISTH-SSC指南建议重型和危重型COVID-19患者使用标准预防强度的低分子肝素或普通肝素预防VTE，尽管中间强度的低分子肝素通常用于具有高VTE风险的患者。此外，ISTH-SSC指南还建议，对于重型COVID-19患者还应考虑采取多模式血栓预防治疗，包括机械方法（即间歇气体压迫）与抗凝相结合使用。ASH指南也提到ISTH-SSC指南有关机械方法预防VTE的建议。但根据《美国血液学会2018年静脉血栓栓塞管理指南：住院和非住院内科患者的预防》和Arabi等一项辅助间歇气压按压预防VTE的研究，ASH指南对COVID-19的非危重型患者只建议使用抗凝药物预防VTE，而不是抗凝药物联合机械方法预防VTE。

法国指南提出7点建议：（1）具有至少1项血栓危险因素（体重指数>30 kg/m²、年龄>70岁、活动性癌症、既往VTE史或3个月内手术史）的COVID-19门诊患者，COVID-19住院患者，或需要氧疗的门诊患者，都应接受标准预防剂量的抗凝治疗；（2）严重COVID-19患者（吸氧量>6 L/min或需要机械通气）应接受至少为中间剂量的预防性抗凝治疗；（3）对D-二聚体>5 mg/L或快速增加（24~48 h升高>2 mg/L）者建议开始预防性抗凝治疗和血栓筛查；（4）应根据患者的体重指数和肌酐清除率调整抗凝药物剂量；（5）治疗强度的抗凝治疗可能会增加出血事件发生的风险，危重患者在抗凝治疗7~10 d后剂量应减少至预防强度；（6）抗凝治疗期间应监测血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原和国际标准化比值；（7）中间和治疗强度的预防性抗凝治疗建议持续7~10 d强度降级，在没有诊断血栓形成的情况下预防强度的抗凝治疗应持续到出院。

JACC指南也建议COVID-19住院患者应接受预防强度的抗凝治疗，该指南适用于未发生弥散性血管内凝血（DIC）以及没有出血迹象的DIC患者。JACC指南还包含了关于COVID-19和急性冠状动脉综合征的抗凝和抗血小板合并用药，以及出院后血栓预防的建议。

3　中国指南

我国针对COVID-19患者凝血功能障碍的指南性文献为全军重症医学专业委员会和中国研究型医院学会血栓与止血专业委员会制定的《新型冠状病毒肺炎重症患者相关凝血功能障碍诊疗专家共识》，另外在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》、《中国成人2019冠状病毒病的诊治与防控指南》等指南性文件中均对COVID-19患者的血栓防治提出了建议。

中华医学会呼吸病学分会和中国医师协会呼吸医师分会发布的《中国成人2019冠状病毒病的诊治与预防指南》建议：（1）对于合并内科疾病或外科情况的轻型和普通型COVID-19患者，根据静脉血栓栓塞风险Padua评分或外科深静脉血栓风险Caprini评分评估为VTE高危或中高危患者，若无抗凝禁忌，建议给予预防性抗凝治疗；（2）所有重型或危重型COVID-19患者，若抗凝无禁忌，均建议进行预防性抗凝治疗；（3）需要入住ICU治疗的COVID-19患者，若出血风险低，建议考虑适当增加预防性抗凝药物剂量。

关于抗凝药物的选择，我国相关指南均推荐使用低分子肝素或普通肝素治疗，且推荐首选低分子肝素。因为普通肝素需要医护人员频繁监测相关化验指标，并增加COVID-19暴露的风险。但普通肝素在出血风险较高的患者、伴有肾衰竭的患者或需要进行有创操作的患者中是首选用药。由于重型COVID-19患者都会同时接受其他药物治疗（如抗病毒药物等），有可能因药物相互作用影响口服抗凝药的代谢，增加患者的出血或药物不良反应的发生风险，故暂不推荐应用口服抗凝药物。

相对国外指南而言，我国相关指南明确引入Padua评分或Caprini评分评估对患者风险进行分类。采用Padua评分评估COVID-19住院患者的VTE风险是合理的，但Caprini评分主要用于评估手术后的VTE风险，应该只限于外科手术患者。另外，我国相关指南在抗凝药物选择方面相对简单，仅推荐低分子肝素或普通肝素。

本文分享国内外指南是为临床工作者提供临床治疗依据。需要指出的是COVID-19患者血栓预防治疗相关临床信息在不断更新变化，临床医师应该根据患者的具体情况和最新临床证据对患者血栓形成和出血风险进行个体化评估，随时调整治疗方案。国内外指南比较一致的建议是对疑诊或确诊VTE的重型和危重型COVID-19患者使用预防剂量而非中等剂量或治疗剂量的抗凝治疗。如果患者具有高血栓形成风险和低出血风险，临床医师也可根据患者情况选用更高强度的抗凝治疗方案。

引用: 张青霞, 朱一丹, 刘宝菁, 等.  新型冠状病毒肺炎患者血栓防治相关国内外指南概览 [J] . 药物不良反应杂志, 2022, 24(4) : 197-202.

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