血液来源治疗制品在新型冠状病毒肺炎患者中的治疗作用

摘要

新型冠状病毒肺炎暴发已造成全球大流行，并导致了大批患者死亡。目前尚无针对其的疫苗或特效治疗药物上市，仅能通过对症治疗的方式缓解症状。血液来源治疗制品被认为是提升感染者生存率的最后手段之一。此文就血液来源治疗制品中的恢复期血浆、免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白和白蛋白对新型冠状病毒肺炎患者潜在的治疗作用及其研究进展加以综述。

血液由血细胞和血浆组成，是维持人类生命最重要的体液之一，有运输、免疫防御、调节体温等多种功能。血细胞中的白细胞是人体免疫系统的主要构成之一，红细胞和血小板以一定形式参与到机体抗菌抗炎进程中。血浆的主要成分是白蛋白和球蛋白，它们既是机体免疫系统的重要组成部分，又是各种生物分子的载体，其他成分包括纤维蛋白原等在血凝级联反应中起到重要作用。

血液用于治疗的实践早在15世纪末期就已经开始，然而，由于科学认识不足以及使用方法不当，直到20世纪初发现红细胞的血型分型后，血液治疗才逐步走入正轨，并广泛用于重度肝病、血友病等疾病。另一方面，对于病毒性疾病的治疗手段相对匮乏，当严重威胁人类健康甚至生命的新发或突发病毒性传染病来临时，临床上缺乏特异性抗病毒药物，往往会出现大量的重症甚至死亡病例，而利用血液制品进行应急治疗成为了一种可供选择的方式，将其应用于脊髓灰质炎、大流行流感、中东呼吸综合征(MERS)、埃博拉出血热、SARS等传染病的治疗中已取得了一定的积极疗效。

2019年12月中国武汉报道了由2019新型冠状病毒(2019-nCoV)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)病例，由于病毒传染性极强且发病急，截至2020年8月11日，全球确诊病例已近2 000万，死亡病例超过73万，患者遍布全球213个国家及地区。在本次COVID-19大流行中，免疫球蛋白、白蛋白、恢复期血浆(convalescent plasma，CP)先后被用于患者的治疗，并取得积极的疗效。本文对血液相关制品在COVID-19患者中的治疗作用做一综述，并对其应用前景做一展望。

1　CP在传染病治疗中的应用

血液有多种不同功能的成分，因而具有诸多的生理功能。随着现代血液制剂技术的发展，目前已经能对血液进行多维度的综合利用。血液制品用于抗炎治疗的成分主要集中在血浆中，包括白蛋白、免疫球蛋白、补体系统蛋白和蛋白酶抑制物等。在新型大规模传染病暴发时，提取CP用于危重症患者的治疗是一种潜在的迅速起效的方式。人类利用CP治疗感染性疾病是一种历史悠久的治疗方式，在多种急性传染病的治疗中都曾被广泛地研究使用。相比于普通血浆，CP的特殊之处在于有相应疾病的特异性抗体，其他成分基本无异。在SARS流行期间，尽管大剂量地使用了糖皮质激素，但SARS患者的病情仍持续恶化，CP被用作提高SARS患者生存率的最后手段。此外，几项研究表明，接受CP治疗的SARS患者比未接受CP治疗的患者住院时间更短，死亡率更低。一项Meta分析研究显示，接受不同剂量的CP治疗后，重症SARS患者的死亡率降低，且治疗后无不良事件或并发症发生。

由于针对2019-nCoV引起的疫情暴发缺乏有效的治疗手段，因此在COVID-19疫情暴发后不久，多位专家探讨了使用CP治疗的可能性。在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第4版)》中，纳入了CP疗法。中国生物技术股份有限公司下辖的武汉生物制品研究所有限责任公司迅速开始灭活CP的研制工作，并开展了相关的临床试验。首次尝试治疗的10例COVID-19危重症患者经过CP处理后，血氧饱和度在3 d内恢复升高，临床症状改善明显，中和抗体滴度迅速升高而病毒载量下降很快，并且无严重不良反应发生。中国深圳进行的另一项COVID-19 CP治疗的研究(包含5名研究对象)结果表明，用含中和抗体的CP处理危重症患者后，患者的临床症状可以得到改善，病毒载量下降到检测限以下。

更多的研究证明了CP治疗对于COVID-19患者的积极意义。然而，这些临床研究也存在着部分缺陷，如均不符合随机、盲法、对照的临床试验原则，且样本量有限等。在一项随机对照的临床试验中，研究者们发现CP并未提供特异性的治疗作用。这种争议性的结论必然引起了研究者们的困惑。接受血浆治疗者往往接受了更好的支持性护理，且CP中可能含有的其他病毒中和抗体或细菌病原体调理抗体，这可能会降低获得性共感染或随后的医院获得性感染的严重程度，提高存活率。此争论同时也提醒我们思考是否小样本的随机对照试验产生了偏倚，因此开展了更大规模的COVID-19 CP治疗的临床研究(临床试验注册号：ChiCTR2000030010)。

2　血液制品在COVID-19治疗中的应用

2.1　免疫球蛋白

免疫球蛋白是免疫系统受病原体刺激后，产生的具有抗体活性或化学结构与抗体分子相似的球蛋白，其制剂主要分为静注人免疫球蛋白(IVIG)和特异性免疫球蛋白(sIg)。IVIG是从健康者血浆中提取并制备的血液制品，具有免疫活性作用，含有多种人类所需的自然抗体，主要成分包括IgG、IgM、IgA抗体等，一般用于传染病和免疫缺陷病的治疗，多项研究验证了其能够增强机体的免疫力，有效地预防感染和治疗感染性疾病。

COVID-19大规模暴发后，IVIG治疗方法引起了广泛的关注。将常规注射IVIG作为一种辅助治疗方式发现，IVIG辅助治疗重症监护病房的COVID-19患者可在入院48 h内减少通气装置的使用，缩短住院时间，促进患者早日康复，提升有效治疗效果^[29]。大剂量IVIG的使用可在短期内使患者体内IgG的水平提高2～3倍，是临床上一种广泛应用的抗病毒手段。因此，有研究者尝试了对COVID-19危重症患者使用大剂量的IVIG治疗，所有患者(3例)都在用药不久后出现了临床症状改善，1～2 d体温恢复正常，3～5 d呼吸困难缓解，同时更大规模的随机对照研究(NCT04261426)正在探索大剂量IVIG注射对COVID-19重症患者的治疗有效性。

sIg是一类针对特定病原体或生物毒素的免疫球蛋白，一般通过主动接种特定疫苗或自然感染后获得，与IVIG相比，sIg含更高特异性和更高效价的抗体，一般用于预防和治疗发病率高、预后差或无特异性治疗方法的病原体感染疾病。随着蛋白分离纯化技术的发展和各种新型检测技术的快速应用，COVID-19康复患者捐献血浆不断增多，2019-nCoV疫苗研究的进展加快，这都将为COVID-19 sIg制剂的出现提供坚实的基础。有研究者指出，从已康复患者血浆中分离出COVID-19 sIg用于治疗COVID-19感染的重症或危重症患者，将会比CP治疗效果更好，因为从病毒结构特性和发病机制角度考虑，sIg可能比IVIG更有效。

2.2　白蛋白

白蛋白是由肝脏实质细胞合成并分泌的一种可溶于水的蛋白质，是血清中含量最丰富的蛋白质，占比50%以上。通常是从健康人血液中提纯而来，在临床上的应用十分广泛，如用于治疗肝硬化或肝癌引起的水肿或腹水、创伤性大出血、烧伤引起的休克等。虽有报道指出，在发生急/慢性疾病时白蛋白的含量与死亡风险呈负相关，但目前没有证据直接表明白蛋白制剂对各种危重患者具有特效。若错误或过多使用，反而易引起体内渗透压环境改变，导致白蛋白合成受到抑制且加速其代谢分解过程。此外还易导致血容量骤增，加重心肺负担。

对COVID-19患者的病理解剖研究发现，感染2019-nCoV后机体出现双肺弥漫性肺泡损伤，同时伴有细胞纤维黏液性渗出，右肺组织出现明显的肺泡上皮脱落和肺透明膜，提示发生了急性呼吸窘迫综合征。这意味着白蛋白在危重症COVID-19患者中一旦使用过度，加重的心肺负担反而可能加重患者的病情。一项AIDS研究发现，白蛋白水平低与慢性炎症有关，并认为人血清白蛋白可作为独立于传统危险因素的预测颈动脉粥样硬化的进展指标。多项研究也观察了白蛋白与疾病进展之间的联系，发现白蛋白的含量与心肌衰竭、静脉栓塞、卒中风险呈负相关。这提示或可将COVID-19患者病情与白蛋白浓度进行相关性分析，从而更好地指导治疗。这一策略在一项抗逆转录病毒的研究中得到了验证，研究者们发现，白蛋白浓度可以一定程度上预测正在进行抗逆转录病毒治疗成年人的发病率和死亡率。

3　讨论与展望

从第一支白蛋白制剂诞生以来，血液相关制品经历几十年的发展，已经有了丰富的产品线，除本文介绍的CP、IVIG、sIg和白蛋白外，还有各种凝血因子类制剂、补体系统蛋白制剂以及蛋白酶抑制物制剂等，但这类制剂由于有各自的适应证或目前尚未在COVID-19的治疗中进行相关研究，所以我们并未对其进行描述，其潜在的对于COVID-19的治疗作用可能会在某一天得到确证。不可忽略的是，CP需要配型使用，在一定程度上限制了其最大化地治疗患者，而sIg却没有这一限制。COVID-19 sIg或将成为治疗的特效药，然而sIg制备的关键在于获得高滴度特异性抗体的原料血浆和建立高效的血浆特异性筛查办法。

2019-nCoV的疫情暴发大流行来势汹汹，国际上尚未建立一套筛查的方法，同时由于血液相关制品来源于人，其原料来源必然受到较大的限制。目前武汉生物制品研究所有限责任公司和国药集团武汉血液制品有限公司正在进行大规模血浆筛选的方法学优化研究，并利用CP进行sIg的开发，旨在更快更好地提供sIg。随着国内疫苗的迅速进展，2019-nCoV灭活疫苗和腺病毒载体疫苗相继进入临床试验，我们已经有了更多的人力和可利用的条件进行COVID-19 sIg的研发，研究白蛋白含量对COVID-19的预测意义和CP的治疗作用。疫情仍在国内外肆虐，远远未到结束的时候，对血液相关制品在COVID-19患者中治疗作用进一步研究刻不容缓。

引用: 夏志武, 成立, 杨晓明. 血液来源治疗制品在新型冠状病毒肺炎患者中的治疗作用 [J] . 国际生物制品学杂志,2020,43 (05): 209-213.

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