阿兹夫定治疗新型冠状病毒肺炎河南药学专家共识

【 摘要】

当前，全球新型冠状病毒肺炎疫情仍处于流行态势，国内新发疫情不断出现，防控形势依然严峻复杂。目前，国内外新冠肺炎药物研发取得重大进展，小分子口服药物成为当前抗新冠病毒药物研发的热点之一。阿兹夫定是我国完全自主研发并拥有全球专利的口服小分子抗病毒药物，更适合后疫情时代下新冠病毒冲击的医疗需求。本文就阿兹夫定在药学特性、临床研究及治疗应用等方面充分循证，形成共识，旨在为临床合理规范使用阿兹夫定提供参考。

【 关键词】

新型冠状病毒；新型冠状病毒肺炎；阿兹夫定；专家共识

1 共识背景

2019 年底至今，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情在全球范围内传播，其不断出现的病毒变异株，如阿尔法（Alpha）、贝塔（Beta）、德尔塔（Delta）、伽马（Gamma）、奥密克戎（Omicron）等，对人类生命安全和健康构成了严重威胁。截至 2022 年 12 月 13 日，全球已报告超过 6.4 亿例确诊病例和超过 663 万例死亡病例。检索 Cortellis 数据库，新冠肺炎治疗药物处于研发阶段的有 871 个，技术路线主要包括中和抗体、小分子药物和免疫调节剂3 类。目前，随着多款治疗性药物相继上市，新冠肺炎诊疗方案也在不断更新。

阿兹夫定（Azvudine）是新型核苷类逆转录酶和辅助蛋白 Vif （Viral infectivity factor）双靶点抑制剂，是我国拥有完全自主知识产权并拥有全球专利的抗病毒。1.1 类创新药物。2021 年 7 月 20 日，国家药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）附条件批准阿兹夫定片治疗艾滋病上市。2022 年 7 月 25 日，国家药监局根据《中华人民共和国药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准阿兹夫定片增加治疗新冠病毒肺炎适应症注册申请，用于治疗普通型 COVID-19 成年患者，标志着阿兹夫定成为我国首个自主研发并拥有全球专利的口服小分子新冠肺炎治疗药物。2022 年 8 月 9 日，国家卫生健康委办公厅、国家中医药局办公室发布《关于将阿兹夫定片纳入新型冠状病毒肺炎诊疗方案的通知》，将阿兹夫定纳入国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》，并进入医保结算。

本共识结合临床试验、真实世界临床研究数据等，从药学特点、临床用药建议、安全性等多方面阐述了阿兹夫定在新冠肺炎治疗中的应用，并对不同医疗机构在阿兹夫定治疗新冠肺炎临床应用过程中发现的问题进行了讨论，以期为阿兹夫定在治疗新冠肺炎中的安全有效使用提供建议。

2 阿兹夫定的药学特点

2.1 作用机制

阿兹夫定作为一种广谱 RNA 病毒抑制剂，在细胞内代谢成具有活性的 5′-三磷酸盐代谢物（阿兹夫定三磷酸盐），特异性作用于新冠病毒 RNA 依赖的 RNA聚合酶（RdRp），在新冠病毒 RNA 合成过程中嵌入其中，从而有效抑制新冠病毒复制，达到治疗 COVID-19 的效果。

阿兹夫定服用后显示出明显的胸腺（淋巴）归巢特征，其活性形式三磷酸均集中于胸腺（淋巴）和外周血单个核细胞，使得其在清除外周血中病毒的同时，能够激活免疫系统，并通过在胸腺（淋巴）缓慢释放活性代谢物不断清除病毒，保护了免疫系统，达到“标本兼治”的效果。另外，动物体内实验证实阿兹夫定对肺部具有较好的保护作用。阿兹夫定独特的抗病毒机制，使其靶细胞内半衰期超过 120 小时，可作为长效口服抗病毒药物应用于临床。

2.2 药代动力学特征

尚未在 COVID-19 患者开展阿兹夫定药代动力学研究，基于前期 HIV 感染患者连续 7 天口服阿兹夫定片，其药代动力学数据总结，见表 1。

3 阿兹夫定的 临床应用研究

3.1 阿兹夫定的随机对照临床试验研究

阿兹夫定片在中国、巴西和俄罗斯开展了治疗新冠肺炎的全球多中心随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，评估阿兹夫定较安慰剂在轻型、普通型以及中度至重度新冠肺炎患者人群中的有效性和安全性。研究显示，与对照组相比，阿兹夫定显著降低了患者病毒载量，显著缩短了患者临床症状改善时间，且总体安全性和耐受性良好。以下研究包含新冠病毒 Alpha、Beta、Delta、Gamma、Omicron等多个变异株的数据。具体临床试验数据，见表 2。

3.2 阿兹夫定的真实世界 研究

研究显示，患者初次暴露后，在呼吸道中，在症状发作时或发病的第一周可观察到 SARS-CoV-2 载量峰值，随后下降，这表明在症状发作前或前 5 天内具有最高的传染潜力，因此抗病毒药物应当用于感染早期，即在病毒进入人体后复制释放的高峰早期干预，以阻断病毒复制和疾病进展。

病毒早期高复制是急性感染特征，初始高病毒载量与死亡风险增加相关，针对阿兹夫定已有研究结果显示，基线病毒载量越高，其抑制病毒作用越强。阿兹夫定在治疗后第 5 天病毒载量下降显著高于对照组。另有数据显示，阿兹夫定治疗后第 7 天临床状态评分改善显著高于对照组。

数据显示，首次确诊无症状和轻症的新冠病毒感染人群，首次阳性 48 小时内使用阿兹夫定（每天 1 次，每次 5 mg，服用至间隔 24 小时的两次核酸转阴）较不使用者，可缩短用药后转阴时间 2 天（5 天 vs 7 天，p=0.00352）。

另一组研究显示，首次确诊无症状和轻症新冠病毒感染人群，48 小时内使用阿兹夫定（每天 1 次，每次 5 mg，服用至间隔 24 小时的两次核酸转阴）较不使用者，可缩短 1.5 天住院时间（8 天 vs 9.5 天，p=0.00216）。

一项新冠病毒 Omicron BA.5.13 感染的真实世界研究显示，首次确诊轻型和普通型的新冠病毒感染人群，48 小时内使用阿兹夫定（每天 1 次，每次 5 mg，服用至间隔 24 小时的两次核酸转阴）较 48 小时外使用者，可缩短近 7 天住院时间（5.3 天 vs 12.5 天）。

一项新冠病毒 Omicron BA.2.76 感染的主要为无症状、轻型、普通型患者的真实世界研究显示，在首次阳性 7 天内使用阿兹夫定治疗，中位转阴时间为 8天，非阿兹夫定治疗组中位转阴时间为 10 天，P<0.05。

一项新冠病毒 Omicron BA.5.2 感染的真实世界用药结果显示，阿兹夫定治疗组平均转阴时间为 7.56 天，对照组平均转阴时间为 11.01 天。

针对特殊人群，在确诊无症状和轻症新冠病毒感染 60 岁以上的老年人群，使用阿兹夫定（每天 1 次，每次 5 mg，服用至间隔 24 小时的两次核酸转阴）较不使用者，可缩短用药后的转阴时间（5 天 vs 7 天）。在 13 例重症监护室的患者中，阿兹夫定组与其他用药组相比，可降低在 ICU 的时间（9 天 vs 14 天）。

4 阿兹夫定 的安全性

4.1 禁忌症

对阿兹夫定或制剂中其他任何成分过敏者禁用。

4.2 不良反应

阿兹夫定 I 期临床研究显示，单次给药试验未出现严重不良反应，不良反应主要为发热、头痛、头晕、恶心、呕吐、腹泻，严重程度均为 1 级；多次给药试验未出现严重不良反应，不良反应主要为头晕、恶心，严重程度为 1~2 级。未给予治疗，出组检查时已恢复。

阿兹夫定临床治疗剂量下暴露量或药物浓度远低于非临床试验中引起毒副作用的剂量。阿兹夫定说明书中不良反应数据主要来自于一项在未接受过抗 HIV病毒治疗的感染者中进行的关键性 II 期临床研究，阿兹夫定 2 mg、3 mg、4 mg给药 48 周的数据。阿兹夫定治疗 COVID-19 的Ⅲ期临床研究中，每日口服一次阿兹夫定（5 mg /次），最多持续 14 天，与对照组不良反应相似，无统计学差异，多为 1-2 级，具体不良反应见表 3。

4.3 药物相互作用

健康受试者研究显示，阿兹夫定联合富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF）或依非韦伦片（EFV）时，均会提高阿兹夫定体内暴露程度，但不影响临床疗效。与 TDF 联用时，对 TDF 无显著影响，无需调整 TDF 用量。与 EFV 联用时，因临床试验样本量较少，无法判断对 EFV 的药代动力学影响。

阿兹夫定为 P-糖蛋白（P-gp）底物及弱效 P-gp 诱导剂，基于此，推测合用 P-gp 底物（地高辛、达比加群酯、秋水仙碱）及 P-gp 抑制剂（如环孢素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑类抗真菌药，利托那韦、决奈达隆、胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、葡萄柚汁）、P-gp 诱导剂（如利福平、圣约翰草提取物）时需慎重。若确需联合使用，必要时进行血药浓度监测。

5 阿兹夫定的临床用药建议

5.1 适应证、用法用量和疗程

阿兹夫定主要剂型为片剂，规格为 1 mg 和 3 mg 两种，普通型新冠肺炎成年患者适用于国家药监局应急附条件批准阿兹夫定片 1 mg 规格，可参考图 1。阿兹夫定餐后给药可提高体内暴露程度，应空腹整片吞服，不可碾碎，每次 5 mg，每日 1 次，疗程至多不超过 14 天。如果漏服药物时间较短，可尽快补服，但如果快到下一次服药时间（超过两次正常用药间隔时间的一半），可跳过此次漏服的剂量，直接于下一次服药时间服药，不可一次服用两倍剂量。

5.2 特殊人群用药注意事项

5.2.1 肝功能不全患者

尚未在肝功能损伤患者中对阿兹夫定进行研究。临床研究时排除了肝功能检查异常（ALT 和/或 AST 超过正常值上限 3 倍，或总胆红素超过正常值上限 2 倍）的患者，建议中重度肝功能损伤患者慎用阿兹夫定治疗。

5.2.2 肾功能不全患者

尚未在肾功能损伤患者或血液透析的患者中进行阿兹夫定研究。临床研究排除了肾功能不全（肾小球滤过率<70 mL/min，或肌酐超过正常值上限）的患者，建议中重度肾功能损伤患者慎用阿兹夫定治疗。

5.2.3 老年患者

针对新冠肺炎患者的临床试验中纳入了 60 岁及以上老年患者，根据目前研究数据，阿兹夫定对老年患者的安全性以及是否需要调整用量暂不明确。

5.2.4 妊娠期、哺乳期及育龄期用药

尚无孕妇及哺乳期用药的研究，孕妇及哺乳期不建议使用。

5.2.5 儿童患者

尚未在儿童患者中对阿兹夫定进行研究，儿童不建议使用。

5.3 其他注意事项

目前尚未研究阿兹夫定对驾车和机械操作能力的影响。

6 总结与展望

阿兹夫定作为一种口服广谱 RNA 病毒抑制剂，其与血浆蛋白结合程度很低，起效快，主要经肾脏排泄，且药物间相互作用少，具有良好的治疗安全窗。目前研究显示其可显著降低新冠病毒感染患者体内病毒载量，显著缩短患者临床症状改善时间，且总体安全性和耐受性良好，在治疗新冠肺炎中具有良好的临床应用前景和可及性。但仍需开展更多高质量的阿兹夫定治疗新冠肺炎临床研究，进一步论证其疗效和安全性。

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