抗新冠病毒药物：奈玛特韦/利托那韦片(Paxlovid)如何用？

新冠肺炎离床医学 2023-11-22

收录于合集 #新冠肺炎 232个

抗新冠病毒药物：奈玛特韦/利托那韦片(Paxlovid)如何用？

2022年2月12日

2022年3月15日，国家卫健委发布了新版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》，奈玛特韦/利托那韦片(Paxlovid)作为新型的特异性抗新冠病毒药物被首次写入诊疗方案。

2022年3月22日，卫健委发布通知，对诊疗方案中奈玛特韦/利托那韦片(Paxlovid)的相关内容做出调整。

奈玛特韦/利托那韦片是国家允许上市的药物吗？
根据国家药品监督管理局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行了应急审评审批，附条件批准辉瑞新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装(Paxlovid)的进口注册。该药于2021年11月5日宣布研发成功，2021年12月22日已经获得美国FDA的紧急使用授权，这也是首款获得FDA紧急使用授权的新冠治疗药物。目前，奈玛特韦/利托那韦片已在美国、英国、以色列、加拿大等全球多个国家/地区被批准上市或授权紧急使用。
2022年12月14日，中国医药健康产业股份有限公司发布与辉瑞公司的签订协议，称将负责奈玛特韦/利托那韦片(Paxlovid)在中国境内的进口与经销。12月26日，北京市组织开展全市社区医生抗病毒药物应用的紧急培训，且有消息称近期北京市统一将奈玛特韦/利托那韦片配送至各社区卫生服务中心，由社区医生指导各辖区内新冠患者服用。

奈玛特韦/利托那韦片(Paxlovid)是什么药物？
奈玛特韦/利托那韦片，其商品名为Paxlovid，是一种可直接口服的小分子新冠病毒治疗药物，主要用于治疗有进展为重症高风险因素的轻至中度新冠病毒肺炎成人患者，比如高龄（≥60岁）、糖尿病、心血管疾病等重症高风险因素的患者。
发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人。

（基于该药的药理机制主要是抑制新冠病毒复制，未发现其有预防新冠的潜能。因此，特别提醒，该药作为一种应对重症患者的后备手段，不是用来预防的，而是用来治疗的）
辉瑞新冠口服药：系治疗药物，非预防药物

奈玛特韦/利托那韦片为何能治疗新冠病毒感染？
辉瑞的奈玛特韦/利托那韦片(Paxlovid)是全球首款针对新冠病毒的口服3CL蛋白酶抑制剂。其中的奈玛特韦片是一种新冠病毒的3CL蛋白酶（也叫主蛋白酶，Mpro）抑制剂，3CL蛋白酶是在冠状病毒复制过程中水解RNA编码的多聚前体蛋白产生功能蛋白的关键蛋白酶，因此，奈玛特韦片可抑制3CL蛋白酶从而抑制新冠病毒的复制。
利托那韦片对新冠病毒3CL蛋白酶没有活性，但是奈玛特韦的代谢需要CYP3A4介导，利托那韦片可以抑制CYP3A4，从而使得奈玛特韦片在较高浓度下于体内保持更长时间的活性。因此，两个药物组合使用，可以使其治疗新冠病毒感染的作用得到最大化发挥。

在II/III 期、随机、双盲、安慰剂对照研究（EPIC-HR研究）中，研究纳入2246名在经实验室确诊的新冠病毒感染非住院、有症状的成人患者，且患者至少有一种进展为重症的高风险因素，症状发作≤5 天，排除了既往有新冠病毒感染或新冠疫苗接种者。在症状发作后5天内接受给药且基线时未接受COVID-19单克隆抗体治疗的非住院新冠病毒感染成人患者中，截至第28天新冠病毒感染者相关住院率，药品组为8%，安慰剂组为66%，全因死亡发生率药品组为0，安慰剂组为12%。在症状发作≤3 天内接受治疗且基线时未接受或预期不会接受 COVID-19 治疗性单克隆抗体（mAb）治疗的所有受试者（mITT分析人群）中，以及症状发作≤5 天内接受治疗的所有受试者（mITT2分析人群）中，观察到一致的结果。其中，mITT分析人群共计纳入1379名患者，本药品治疗组的相关住院或全因死亡发生率为0.72%（5/697），安慰剂组为6.45%（44/682）。基于2021年12月中旬数据报道，与安慰剂相比，该药在住院或死亡风险高的成人感染者可降低新冠相关住院或死亡风险89%（出现症状后3d内）和88%（出现症状后5d内）。Paxlovid对65岁或以上患者的相对风险降低率为94%。住院或死亡风险低的成人感染者的试验中期数据表明，治疗组的住院率比安慰剂组降低了70%，无死亡病例。适应症
发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人。

（基于该药的药理机制主要是抑制新冠病毒复制，未发现其有预防新冠的潜能。因此，特别提醒，该药作为一种应对重症患者的后备手段，不是用来预防的，而是用来治疗的）
进展为重症高风险因素
奈玛特韦/利托那韦片的适用人群是有可能发展为重症/危重症的的轻症成年人群，因此我们需要注意判断，出现以下情况者属于有可能进展为重症/危重症的高危因素：1.高龄：奈玛特韦/利托那韦片的说明书上定义的高龄为≥60岁，而在12月26日北京协和医院呼吸与危重症医学科发布的《新冠肺炎诊疗参考方案（2022年12月版）》中，则将高龄的年龄定位于≥65岁。2.肥胖或超重：体重指数（BMI）＞25 kg/m2。3.吸烟人群：重点是目前还在吸烟的人群。4.患有慢性疾病的人群：心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系统疾病等。5.免疫力低下人群：如肿瘤放化疗人群、活动性癌症、艾滋病感染者等。6.神经发育性疾病：（例如：脑性麻痹、唐氏综合征）或导致医学复杂性的其他病症（如：遗传或代谢综合征和重度先天性异常）以及需要相关医疗性支持（与新冠病毒肺炎无关）（如：气管切开术、胃造瘘术或正压通气等）。如果经过临床医生判断该患者为新冠病毒感染的轻症患者，但该患者有进展为重症/危重症的高危因素则可给予奈玛特韦/利托那韦片。当然，如果患者没有上述的危险因素但出现转为重症/危重症的可能，经临床医生评估，平衡患者的获益与风险后也可给药。此外，需注意该药使用时机为症状出现5天以内。

用法用量
奈玛特韦/利托那韦片是口服药物，需整片吞服，不可咀嚼、掰开或压碎。该产品包含两个药物，一个是奈玛特韦片，150 mg，粉色椭圆形薄膜衣片，一面凹刻PFE字样，另一面凹刻3CL字样；另一个是利托那韦片，100 mg，白色或类白色薄膜衣片，一面凹刻H字样，另一面凹刻R9字样。需注意，奈玛特韦必须与利托那韦同服。如不与利托那韦同服，奈玛特韦的血浆水平可能不足以达到所需的治疗效果。
推荐剂量为奈玛特韦300mg（150mg×2片）联用利托那韦100mg（100mg×1片），每12小时一次口服给药，连续服用5天。

如果患者漏服一剂本品但未超过通常服药时间的8小时，则应尽快补服并按照正常的给药方案继续用药。如果患者漏服且超过8小时，患者不应补服漏服的剂量，而应按照规定的时间服用下一剂量。请勿为弥补漏服的剂量而服用双倍剂量。

轻度肾损伤患者无需调整剂量。

对于中度肾功能不全（eGFR ≥30至<60 mL/min）的应调整剂量：150 mg奈玛特韦和100 mg利托那韦，每12小时一次口服给药，持续5天。

不建议有严重肾功能不全（eGFR<30mL/min）的患者使用。

轻度和中度肝损伤患者无需调整剂量。不推荐用于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者。
育龄女性在治疗期间及治疗结束7天内应避免怀孕，不推荐妊娠期妇女使用，哺乳期妇女用药期间及治疗结束7天内应停止哺乳

不良反应

在II/III期、随机、双盲、安慰剂对照的C4671005研究（EPIC-HR研究）中，共计纳入2224例经实验室确诊的新冠病毒感染非住院成人患者，且患者均有高风险进展为重症新冠肺炎。参与研究的患者接受了奈玛特韦/利托那韦 300 mg/100 mg的给药方案，每 12 小时服用一次，持续 5 天。患者出现最常见的不良反应为腹泻和味觉倒错，其他偶见消化不良、胃食管反流、呕吐、头晕、肌痛等。

警惕相互作用
需要注意，奈玛特韦/利托那韦片与其他药物合用时的相互作用，患者在使用前应与临床医师详细说明自己正在使用的药物，由临床医师根据患者实际情况做出药物使用调整。由于奈玛特韦/利托那韦片的药物代谢机制，在用药时着重考虑以下两点：

1.不能与高度依赖CYP3A代谢清除的药物同时服用，避免血药浓度过高引发药物不良防疫，日常常见的高度依赖CYP3A代谢清除的药物：

α1肾上腺素受体拮抗剂-阿福唑嗪；

镇痛药-哌替啶、吡咯西康、丙氧芬；

抗心绞痛药-雷诺嗪；

抗心律失常药物-胺碘酮、决奈达隆、氟卡胺、普罗帕酮、奎尼丁；

抗痛风-秋水仙碱；

抗精神病药-卢拉西酮、吡莫嗪、氯氮平；

麦角碱衍生物-二氢麦角碱、麦角碱、甲基麦角碱；

3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶 A还原酶抑制剂-洛伐他汀、辛伐他汀；

5 型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂-西地那非；

镇静剂/催眠药-三唑仑、-咪达唑仑等。

Paxlovid与这些药物合用时可能导致这些药物浓度升高，发生严重的药物不良反应。

2.不能与CYP3A强诱导剂共同服用，避免影响奈玛特韦/利托那韦片的血药浓度而无法达到预期疗效，日常常见的CYP3A强诱导剂药物：

抗癌药-阿帕鲁胺；

抗惊厥药-卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠；

抗结核药-利福平；

中草药-圣约翰草（贯叶连翘）等。

其中奈玛特韦或利托那韦血浆浓度显著降低可导致病毒学反应丧失或耐药。

实用的问题卡片

查询Paxlovid药物相互作用，可参考以下数据库
(1) 利物浦大学 HIV 药物相互作用数据库https://www.hiv-druginteractions.org/site_updates/496

(2) NIH发布的新型冠状病毒肺炎治疗指南：https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/antiviral-therapy/ritonavir-boosted-nirmatrelvir--paxlovid-/(3) Nirmatrelvir/ritonavir use: Managing clinically significant drug-drug interactions with transplant immunosuppressants.https://doi.org/10.1111/ajt.16955(4) 密歇根大学医院的Paxlovid药物相互作用参考资料：https://www.med.umich.edu/asp/pdf/outpatient_guidelines/Paxlovid-DDI.pdf
参考来源：闸中心药学服务、MOREHealth爱医传、看看新闻news

新型冠状病毒肺炎诊治手册（华西医院PPT版）