大面积肺栓塞和次大面积肺栓塞的处理

静脉血栓栓塞症(VTE)的发病率和死亡率均很高，美国每年至少有25万人因患此病住院。尽管一些基于循证医学的临床实践指南为急性和慢性VTE的治疗提供了一定的帮助，但涉及VTE的循证医学数据依然较少，最优化治疗也不明确，临床医生依然要经常面对VTE的挑战。特别是急性VTE的较新治疗措施，包括溶栓治疗和介入治疗，哪种为最优选择目前尚不清楚。为此2011年3月美国心脏协会(AHA)在综述近年来有关VTE研究进展的大量文献基础上，发表了大面积(massive)肺栓塞和次大面积(submassive)肺栓塞、髂股深静脉血栓(IF－DVT)、慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的处理方法的科学声明^[1]，旨在为忙碌的临床医生提供实践指导，以优化对有严重表现的VTE患者的治疗。与以往欧美肺栓塞指南相比^[2,3]，该声明在次大面积肺栓塞以及髂股深静脉血栓的处理策略方面更加细化，可操作性更强。尽管本声明为VTE的治疗提供了一些建议，但最优医疗决策的制定还涉及其他因素，包括患者意愿、生存质量、基于年龄和并存病的预期寿命。临床医生在根据这些建议治疗某个具体患者时，可能会因上述因素而做出不同的决策。为了尽快让我国临床医生了解该声明的主要内容，现针对该声明中的急性肺栓塞的分类、治疗策略作一简要介绍。

急性肺栓塞分类及定义

以往急性肺栓塞常根据Miller指数来界定栓塞面积的大小，该指数反映血管造影显示的栓子负荷^[4]，由于肺动脉内血栓量的多少与病情严重程度并不一定呈平行关系，因此用这种方法来评估急性肺栓塞的病情严重程度并不准确。2000年欧洲心脏病学会(ESC)建议根据患者的血压、右心功能情况分为大面积、次大面积和非大面积肺栓塞。将急性肺栓塞伴持续低血压或休克定义为大面积肺栓塞，而血压正常者定义为非大面积肺栓塞，非大面积肺栓塞伴有右心功能不全者则定义为次大面积肺栓塞。2008年ESC又发表指南建议依据急性肺栓塞相关的早期死亡风险(即住院或30 d死亡率)进行危险分层，将急性肺栓塞患者分为高危、中危、低危，替代以往"大面积"、"次大面积"、"非大面积"肺栓塞术语。危险分层指标包括血压、右心衰表现及心肌损伤标记物。并根据上述危险指标存在与否，可在床旁快速地将急性肺栓塞分为高危和非高危(中危、低危)患者，这种危险分层将有助于针对不同的患者选择最佳的诊断措施及治疗方案。而2011年美国AHA有关急性肺栓塞的科学声明再次使用大面积和次大面积肺栓塞的分类。欧美指南中的有关急性肺栓塞分类的改变让临床医生莫衷一是，不过笔者以为不管是按"面积"来分，还是按"危险程度"来分，其分类或分层的依据是相同或相似的，只不过美国AHA声明中对急性大面积和次大面积肺栓塞的分类依据较以往更加细化，特别对于次大面积肺栓塞如何选择溶栓或抗凝治疗作了详细描述，便于临床医生理解和实施。

1．大面积肺栓塞：

急性肺栓塞伴低血压[收缩压<90 mm Hg持续至少15 min或需要升压药物维持，且除外其他原因导致的低血压如：心律失常、低血容量、脓毒血症或左心室功能障碍所致]、无脉或持续性严重心动过缓(心率<40次/min，有休克的症状或体征)。

2．次大面积肺栓塞：

急性肺栓塞不伴体循环低血压(收缩压≥90 mm Hg)，但合并右心室功能障碍或心肌坏死。

有下列1项即有右心室功能障碍：

①超声心动图示右心室扩张(心尖四腔心切面中右室直径与左室直径之比>0.9)或右心室收缩障碍；

②CT示右心室扩张(四腔心右室直径与左室直径之比>0.9)；

③利钠肽(BNP)升高(>90 ng/L)；

④B型利钠肽前体(NT－proBNP)升高(>500 ng/L)；

⑤心电图改变：新发生的完全性或不完全性右束支传导阻滞、前间隔导联ST段抬高或压低或前间隔导联T波倒置。

出现下列1种情况即为心肌坏死：

①肌钙蛋白I(TnI)升高(>0.4 mg/L)或肌钙蛋白T(TnT)升高(>0.1 mg/L)。

3．低危肺栓塞：

急性肺栓塞不伴有反映大面积肺栓塞或次大面积肺栓塞预后不良的临床指标。

急性肺栓塞初始抗凝治疗的建议

抗凝治疗在急性肺栓塞治疗中具有重要的作用。肺栓塞初始抗凝治疗的目的是减少死亡及再发栓塞事件。对于确诊为急性肺栓塞且没有抗凝禁忌证的患者应给予抗凝治疗：皮下应用低分子量肝素，在监测下静脉或皮下应用依诺肝素，不监测情况下基于体重皮下应用依诺肝素或皮下注射磺达肝癸钠(证据类别Ⅰ，证据水平A)；对于中度或高度怀疑急性肺栓塞且没有抗凝禁忌证的患者，应在确诊过程中给予抗凝治疗(证据类别Ⅰ，证据水平C)^[1]。

急性肺栓塞溶栓治疗策略

图1总结了急性肺栓塞的治疗策略。低危肺栓塞患者溶栓治疗的风险远大于获益。肺栓塞引发低血压的患者则可从溶栓治疗中明显获益。次大面积肺栓塞的溶栓治疗需权衡患者的获益与风险，需临床医师根据病情作出决断。

两项标准可用于帮助判断次大面积肺栓塞患者是否能从溶栓治疗中获益：①是否存在进行性呼吸或循环功能不全的证据；②是否存在中到重度右心室损伤的证据。循环衰竭的证据包括：发作低血压或休克指数(心率/收缩压)持续大于1。呼吸功能不全的证据可有低氧血症，即室内标准大气压下患者动脉SaO₂<95%，以及临床判断患者有呼吸窘迫。此外，呼吸窘迫可以用Borg评分定量评估，其评估呼吸困难程度分为0～10(0＝没有呼吸困难，10＝窒息死亡的感觉)，不到10%的急性肺栓塞患者在确诊时的Borg呼吸困难评分>8分。中至重度右心室损伤的证据包括心脏多普勒超声证实的任意程度的右心室运动功能减退、McConnell征(即右室游离壁运动减弱，右室心尖部运动正常)、室间隔左移或弓形突出、或估计右心室收缩压(RVSP)>40 mm Hg。中重度右心室损伤的生物标记包括肌钙蛋白或BNP明显升高，其局限性在于这些检测指标没有一致认可的轻度或重度异常的界限。临床医师有必要根据病情进行判断。

有溶栓治疗适应证者，建议经外周静脉行溶栓治疗。目前临床上常用于肺栓塞溶栓治疗的药物有阿替普酶、尿激酶、链激酶，国内常用的溶栓药物是尿激酶和阿替普酶。链激酶有抗原性，可使机体产生抗体，引发严重过敏反应，故较少使用。在药物选择上，目前还缺乏足够的循证医学证据证实阿替普酶溶栓的有效性和安全性优于尿激酶。国外常用阿替普酶作为溶栓剂，2010年美国药品食品管理局(FDA)推荐的阿替普酶给药剂量和方式：100 mg，2 h内持续静滴，在2 h静滴期间暂停抗凝治疗(图1)。

另外，需要严格把握溶栓治疗的禁忌证。绝对禁忌证包括所有既往颅内出血史、已知器质性颅内脑血管疾病(如动静脉畸形)、已知恶性颅内新生物、3个月内缺血性脑卒中、怀疑主动脉夹层、活动性出血或者出血倾向、近期有椎管或脑部手术、近期有严重的颅内或颜面部损伤经影像学证实为骨折或脑损伤。相对禁忌证包括年龄大于75岁、正在使用抗凝药物、怀孕、不便压迫部位的血管穿刺、创伤性或长时间心肺复苏后(>10 min)，近期内出血(2～4周内)、长期控制不良的严重高血压、严重的未经控制的高血压(收缩压>180 mm Hg或者舒张压>110 mm Hg)、痴呆、远期(>3个月)有缺血性脑卒中史、3周内进行过大手术。近期手术史取决于手术的范围。轻度创伤，包括晕厥引起的轻度头部创伤，则不必作为溶栓禁忌。临床医师可根据患者的实际病情对溶栓治疗的获益与风险作出最佳判断^[1]。

急性肺栓塞溶栓治疗建议

在给予溶栓治疗之前最好先从影像学上确诊肺栓塞。若患者病情不稳定，行影像学检查不安全或无条件做检查，临床上高度怀疑急性肺栓塞以及床旁超声提示的右心室功能障碍或持续性低血压(收缩压<90 mm Hg至少持续15 min或需辅助循环支持且不能除外肺栓塞所致)，则可考虑积极的治疗方法，包括溶栓。不建议对不明原因的心脏骤停的患者行溶栓治疗，因为此方法缺乏临床获益证据。

该声明中有关急性肺栓塞溶栓治疗建议总结为^[1]：

①溶栓治疗适用于急性大面积肺栓塞且无明显出血并发症风险的患者(证据类别Ⅱa，证据水平B )；

②急性次大面积肺栓塞患者若有预后不良的临床证据(新出现的血流动力学不稳定、呼吸衰竭恶化、严重右心室功能障碍、严重心肌坏死)且出血并发症风险较低时，可考虑溶栓治疗(证据类别Ⅱb，证据水平C )；

③低危肺栓塞患者不宜给予溶栓治疗(证据类别Ⅲ，证据水平B)，对急性次大面积肺栓塞伴轻度右心室功能不全，轻度心肌坏死，且无临床恶化的患者不宜给予溶栓治疗(证据类别Ⅲ，证据水平B)；

④不明原因的心跳骤停患者不宜给予溶栓治疗(证据类别Ⅲ，证据水平B)。

急性肺栓塞导管介入或外科治疗建议

对符合导管介入适应证的大面积或次大面积肺栓塞患者，经皮导管介入使肺动脉干及其主要分支的闭塞部分或完全再通可能是救命的。当有溶栓禁忌证以及禁忌或无条件做紧急肺动脉血栓剥脱术时，导管介入治疗可作为一种治疗选择。紧急情况下，溶栓治疗失败时也可行导管介入治疗。导管介入碎栓与局部溶栓联合治疗是一种应急策略。

导管介入治疗的目标在于：

①迅速降低肺动脉压力，右心室负荷及肺血管阻力(PVR)；

②增加体循环灌注；

③促进右心室恢复^[1]。

体外循环下紧急肺动脉血栓剥除术已经再次成为治疗大面积肺栓塞或有溶栓禁忌且伴右心室功能不全的次大面积肺栓塞的一种有效方法。该手术也适用于需要手术清除右心房血栓或者矛盾性骑跨卵圆孔血栓的急性肺栓塞患者。栓塞剥除术还可用于对溶栓治疗无效的患者。在患者出现心源性休克之前给予手术，效果最佳。年龄较大的患者接受血栓剥除术后死亡率仍在20%～30%，应慎重选择。

该声明推荐如下^[1]：

①基于当地专科医生评估，经导管血栓清除、碎栓和外科血栓切除术均适用于有溶栓治疗禁忌证的大面积肺栓塞患者(证据类别Ⅱa，证据水平C)；

②经导管血栓清除、碎栓及外科血栓切除术适用于接受溶栓治疗后仍不稳定的大面积肺栓塞患者(证据类别Ⅱa，证据水平C)；

③对于不能接受溶栓治疗或溶栓治疗后情况仍不稳定的大面积肺栓塞患者，若当地医院不能行经导管血栓清除、碎栓及外科血栓切除术且可保证安全转运时，应考虑将患者转运至有相关治疗经验的医疗中心(证据类别Ⅱa，证据水平C)；

④有临床预后不良证据的急性次大面积肺栓塞患者(新出现血流动力学不稳定、呼吸衰竭恶化、严重右心室功能不全、严重心肌坏死)可考虑行经导管血栓清除、碎栓及外科血栓切除术(证据类别Ⅱb，证据水平C)；

⑤不推荐低危肺栓塞，或伴轻度右心室功能不全、轻微心肌坏死且无临床恶化的次大面积肺栓塞患者行经导管血栓清除、碎栓及外科血栓切除术(证据类别Ⅲ，证据水平C)。

急性肺栓塞植入腔静脉滤器的建议

腔静脉滤器植入可有效地预防静脉血栓脱落导致致命的肺栓塞，但目前尚缺乏足够的循证医学证据支持对于下肢近端静脉血栓形成患者常规植入下腔静脉(IVC)滤器。

因此该声明作如下推荐^[1]：

①有抗凝治疗禁忌证或者有活动性出血并发症的急性肺栓塞的成年患者应当植入IVC滤器(证据类别Ⅰ，证据水平C)；

②一旦抗凝治疗禁忌证解除或者活动性出血并发症停止，植入IVC滤器的患者应当继续抗凝治疗(证据类别Ⅰ，证据水平B)；

③对植入可回收性IVC滤器的患者，应当在特定的滤器回收时间窗内定期评估是否应回收滤器(证据类别Ⅰ，证据水平C)；

④在充分抗凝治疗基础上急性肺栓塞仍复发的患者，应植入IVC滤器(证据类别Ⅱa，证据水平C)；

⑤对需要植入永久性IVC滤器的DVT或PE患者(如有长期抗凝治疗禁忌证的患者)，应植入永久性IVC滤器(证据类别Ⅱa，证据水平C)；

⑥对有限时间内需放置IVC滤器的DVT或PE患者(如有短期抗凝治疗的禁忌证的患者)，应选择一种可回收性IVC滤器(证据类别Ⅱa，证据水平C)；

⑦对心肺储备较差的急性肺栓塞，包括大面积肺栓塞患者，可考虑植入IVC滤器(证据类别Ⅱb，证据水平C)；

⑧IVC滤器不应常规作为急性肺栓塞患者抗凝治疗和静脉溶栓治疗的辅助治疗(证据类别Ⅲ，证据水平C)。

急性肺栓塞伴卵圆孔未闭的建议

矛盾性栓塞可发生于大面积肺栓塞的患者，是一种增加了肺栓塞相关死亡率的致死性疾病。对大面积肺栓塞患者，卵圆孔未闭(PFO)会增加死亡风险(RR 2.4)、缺血性卒中(RR 5.9)、外周动脉栓塞(RR >15)、和住院并发症的风险(RR 5.2)。其他研究显示卵圆孔未闭患者在肺栓塞情况下更易出现矛盾性栓塞和低氧血症。在肺栓塞患者中，与无卵圆孔未闭的患者(2%)相比，卵圆孔未闭增加了无症状性脑梗死的风险(33%)。

该声明建议^[1]：

①对大面积或次大面积肺栓塞患者，在行超声心动图检查时采用生理盐水气泡试验筛查是否存在PFO以进行危险分层(证据类别Ⅱb,证据水平C)；

②对有潜在发生矛盾性栓塞的任何类型的急性肺栓塞伴跨卵圆孔血栓患者，可以考虑外科血栓清除(证据类别Ⅱb，证据水平C)。

总之，及时正确地识别和处理次大面积肺栓塞是临床医师面临的挑战。2011年的AHA科学声明进一步细化了次大面积肺栓塞处理策略，可操作性强，为急性肺栓塞的最优化治疗提供帮助，值得参考。

引用: 李震南, 熊长明, 何建国. 大面积肺栓塞和次大面积肺栓塞的处理：解读2011年美国心脏协会科学声明 [J] . 中华全科医师杂志,2012,11 (2): 96-98.

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