不能明确危险因素的肺栓塞：无诱发因素肺栓塞

摘要

无诱发因素肺血栓栓塞症(肺栓塞)具有高发病率、高复发率特点。对于首次发作的无诱发因素肺栓塞，指南推荐3个月抗凝后出血风险低的患者进行延展期抗凝。但目前对于无诱发因素肺栓塞延展期的抗凝药物安全剂量选择、随访周期、复发评价、潜在病因等一系列重要临床问题仍需要深入探索，本文对以上相关问题的研究进展进行了综述。

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肺血栓栓塞症(肺栓塞)指来自静脉系统或右心的血栓脱落，阻塞肺动脉及其分支达到一定程度后致呼吸循环系统障碍引起心肺功能、血流动力学等异常，从而引发一系列临床表现，已经成为威胁人类健康的主要疾病之一。随着对疾病认识的提高，诊断技术的发展，肺栓塞检出率也在不断提高。静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成和肺栓塞。由于深静脉血栓形成与肺栓塞具有共同的诱发危险因素、常合并存在，所以许多临床研究直接将VTE作为目标人群，进行血栓治疗及管理的研究，且研究结果可外推至肺栓塞的治疗、随访及管理。肺栓塞的诱发因素包括持续性存在不可逆因素，如活动性癌症、抗磷脂抗体综合征、炎症性肠病等；短暂可逆危险因素，包括外科手术、骨折、雌激素应用、卧床>3 d等。

对于经过较为完善的肺栓塞危险因素的检测，仍然不能明确危险因素的肺栓塞，称为无诱发因素肺栓塞^[1,2]，既往指南曾称之为特发性肺栓塞^[3]，不同的研究会有不同的定义分类。无诱发因素肺栓塞临床症状无特异性，存在漏诊可能，并且具有高发病率、高复发率的特点。目前仍存在一些临床问题亟待解决，如延展期抗凝治疗的出血风险获益比，可能存在潜在病因未被发现，关于复发无较好的相关预测模型等问题。因此本文就无诱发因素肺栓塞的一些认识和研究进展作简要综述。

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1　流行病学

1.1　发病率

多项研究证实无诱发因素肺栓塞有较高的发病率，占肺栓塞总数的16.5%~66%^[4,5,6,7]。但不同的研究者纳入研究的人群不同，有的为急诊患者，有的为门诊或住院患者；且不同的研究确诊肺栓塞的方法不同，有的使用CT肺血管造影，有的联合使用CT肺血管造影和肺通气灌注扫描，从而导致了各研究之间发病率不同。

1.2　复发率

无诱发因素肺栓塞复发风险较高，约一半的首发无诱发因素肺栓塞存在较高的血栓倾向。一项单中心队列研究纳入310例首次确诊并至少接受了3个月抗凝治疗的急性肺栓塞患者，随访发现无诱发因素肺栓塞为VTE复发的独立危险因素(HR＝3.56，95% CI：1.79~7.07，P<0.001)^[8]。另一项荟萃分析共纳入18项研究，7 515例无诱发因素VTE患者至少抗凝治疗3个月，结果显示，治疗后第1年VTE复发的风险为10%，第2年为16%，第5年为25%，第10年为36%^[9]。该项研究还发现在停止抗凝治疗后，男性的VTE复发率是女性的1.4倍。我国的一项单中心队列研究，纳入患者229例诊断急性肺栓塞患者，规范抗凝6个月，抗凝治疗期间达标(国际标准化比值2~3)，随访6~12个月(有诱发因素随访6个月以上，无诱发因素随访12个月)，共复发77例，其中无诱发因素肺栓塞组复发63例，占复发组81.8%^[10]。上述研究从不同的抗凝时间、不同的随访时间对无诱发因素肺栓塞抗凝停止后进行了复发率的分析。综合上述研究，无诱发因素肺栓塞在停止抗凝后有较高的复发率，并且随时间的推移复发率逐年增高，男性复发率高于女性，强调了无诱发因素肺栓塞是一种慢性疾病，其高复发率为患者和社会带来了巨大的长期负担。

1.3　病死率

无诱发因素肺栓塞死亡原因包括复发性致命性肺栓塞，以及抗凝导致的致死性出血事件。韩国一项纳入300例患者的回顾性队列研究将患者分为无诱发因素肺栓塞、有短暂可逆诱发因素肺栓塞、持续不可逆诱发因素肺栓塞3组，随访时间(25.4±33.7)个月，3组的全因病死率分别为15.3%、18.2%和56.8%。肺栓塞引起的病死率分别为9.2%、11.4%和31.2%^[6]，无诱发因素肺栓塞组预后显著相关的因素为肾功能不全(肌酐>12 mg/L，P<0.001)，C反应蛋白升高(>5 mg/L，P<0.001)，以及CT栓塞指数升高。针对无诱发因素VTE荟萃分析结果显示，首次无诱发因素VTE患者停止抗凝治疗后，2年内致命复发性肺栓塞的累积发生率为0.7%，5年内为1.0%，10年内为1.5%^[9]。无诱发因素肺栓塞病死率与复发的致命性肺栓塞、CT栓塞指数及合并症相关。

2　无诱发因素肺栓塞的识别

肺栓塞临床表现多样，常见的症状有呼吸困难、胸痛、咳嗽、咯血等，典型的肺梗死三联征表现为胸痛、咯血、呼吸困难。这些症状无特异性，多种疾病均可有类似表现。一项前瞻性观察性研究将有诱发因素肺栓塞及无诱发因素肺栓塞进行比较，2组患者症状发生率分别为呼吸困难(85.18%比85.13%)、胸痛(47.22%比46.85%)、咳嗽(43.92%比45.94%)、咯血(16.67%比14.41%)^[5]。无诱发因素肺栓塞临床症状无明显特异性，且由于缺乏诱发因素，更容易被临床医师忽略，造成漏诊。另外通过对比患者性别、年龄发现，无诱发因素肺栓塞组患者比有诱发因素肺栓塞组更年轻[年龄(56.67±17.95)岁比(63.76±14.58)岁，P<0.001]；男性比女性发病率高。与有诱发因素肺栓塞组相比，无诱发因素肺栓塞患者既往血栓栓塞事件发生率更高、血栓负荷更重，但是肺栓塞严重指数评分较低，且1个月病死率较低。该研究随访日期较短，远期病死率是否会有类似结果尚待进一步研究。综合以上研究提示，无诱发因素肺栓塞起病更加隐匿，症状不特异，无常见的诱发因素，容易误诊及漏诊。对比有诱发因素PE患者，无诱发因素患者发病年龄更轻、男性多于女性，且血栓负荷更重。

3　无诱发因素肺栓塞的治疗

对于所有急性肺栓塞患者抗凝初始治疗均应为至少3个月，对于无诱发因素肺栓塞患者3个月抗凝后应该考虑延长抗凝时间^[2]。持续的抗凝治疗将使患者出血风险增加。对于出血风险高的患者，高出血风险可能超过了无限期抗凝带来的益处，一般不进行无限期抗凝治疗。抗凝治疗药物主要包括华法林、利伐沙班、阿哌沙班、达比加群、低分子肝素等。PREVENT研究为一项随机、双盲、对照试验，共纳入508例年龄≥30岁的无诱发因素PTE患者。在接受了中位时间为6.5个月的华法林治疗(国际标准化比值2~3)后，一组患者继续给予低强度华法林(国际标准化比值1.5~2)治疗，一组患者接受安慰剂治疗。与安慰剂相比，低强度抗凝组肺栓塞复发率降低了64%(5次/100患者年比11次/100患者年；HR＝0.46，95% CI：0.20~0.90)^[11]。轻微出血或瘀伤事件方面，低强度抗凝组较多(RR＝1.92，95%CI：1.26~2.93)。而2组需要住院治疗的严重出血事件、死亡和其他终点事件比较，差异均无统计学意义。且低强度抗凝组复合终点(复发性静脉血栓栓塞、大出血或任何原因导致的死亡)的发生率降低了48%(RR＝0.52，95% CI：0.31~0.87)。这项试验表明，长期低强度华法林治疗可显著降低静脉血栓复发的风险，而不增加大出血或中风风险。多项相关研究充分证实在<65岁人群中无诱发因素肺栓塞延长抗凝时间可明显降低肺栓塞复发率，且不增加致命性出血风险，但停止抗凝治疗后获益即消失^[12,13]。而美国一项大规模回顾性研究则给出了不同的答案，此项纳入无诱发因素肺栓塞患者5 058例，平均年龄>75岁，其中89%患者接受了低分子肝素抗凝，后有81%桥接华法林抗凝。研究结果显示，治疗3个月后的大出血率比肺栓塞复发率高2倍以上，致死性出血率也超过了致死性肺栓塞的发生率^[14]。因此，不应该低估延长抗凝治疗后出血事件的发生。以上研究及相关数据从不同角度充分证实，对于年龄<65岁的无诱发因素肺栓塞患者，延长抗凝时间对肺栓塞复发带来的获益远大于出血风险；而对于年龄>75岁的患者，决定延长期抗凝治疗前，应综合评估患者基础疾病、出血风险等，无论年龄、性别，对于患者抗凝策略均应该采取个体化治疗方案，并结合患者个人意愿，以保证风险与获益比。

4　无诱发因素肺栓塞复发评估

4.1　D-二聚体水平升高对肺栓塞复发的影响

D-二聚体是一个广泛应用于临床的实验室指标，在肺栓塞诊断中具有重要意义，在评估无诱发因素肺栓塞抗凝后预测复发方面亦有相当高的价值。PROLONG Ⅱ是一项前瞻性、观察性队列研究，对已经完成至少6个月抗凝治疗后的无诱发因素VTE患者进行每2个月1次共13个月的D-二聚体监测，发现D-二聚体升高能预测患者VTE复发风险增加^[15]。该研究发现第90天监测D-二聚体水平升高者与D-二聚体水平正常的患者相比，VTE复发率显著增加(27次事件/100患者年比3次事件/100患者年；HR＝7.9，95% CI：2.1~30)，提示停止抗凝治疗后规律复查D-二聚体水平对患者静脉血栓复发有一定参考意义。另一项前瞻性队列研究纳入929例无诱发因素VTE患者，口服抗凝药物至少3个月，规律随访43.3个月。然后根据身高、体质量、体质量指数、D-二聚体、凝血酶等临床指标及实验室指标制作无诱发因素VTE复发预测模型。研究发现D-二聚体升高与VTE复发呈正相关^[16]。上述两项研究提示抗凝治疗后定期复查D-二聚体对于评估肺栓塞复发的重要性，对于无诱发因素肺栓塞停止抗凝后均应规律复查此项检查，结果出现异常时，结合临床症状，必要时完善CT肺血管造影、肺通气灌注扫描评估肺栓塞复发情况。

4.2　残余血栓对无诱发因素肺栓塞影响

无诱发因素肺栓塞在停止抗凝治疗后评估残余血栓，有助于对肺栓塞复发患者进行复发风险评估。REVERESE研究显示，首次无诱发因素肺栓塞患者经过5~7个月口服抗凝剂治疗后，行肺通气灌注扫描检查，通过血管阻塞指数评估残留肺栓塞存在，发现残余血栓与血栓复发风险正相关^[17]。国内研究显示，首次发生急性肺栓塞患者经抗凝治疗6~12个月残余血栓发生率仍高达51.5%，复发组残余血栓比率高达62.3%^[10]。肺栓塞患者在治疗终止前复查肺通气灌注扫描，及时发现无症状性复发或残余血栓证据，有利于进一步评估患者复发风险和指导抗凝疗程的制定，更加提醒临床医师对无诱发因素肺栓塞患者抗凝的疗程应给予高度的关注。

5　无诱发因素肺栓塞随访

随着随访时间的延长，无诱发因素肺栓塞和深静脉血栓会逐渐显露隐匿的诱发因素。一项系统性回顾研究显示，无诱发因素肺栓塞患者在诊断为肺栓塞后发现隐匿性肿瘤的基线患病率为6.1%，在随访12个月后癌症发病率上升至10%(95% CI：8.6~11.3)^[18]。3.9%~10%的无诱发因素肺栓塞患者在随访过程中被诊断为癌症，包括前列腺、肺、乳房、肾脏、胃肠道和血液系统恶性肿瘤，患病率10%左右^[19,20]。在无诱发因素肺栓塞患者随访中发现的潜在病因不但包括隐匿性癌症，还可见到甲状腺功能亢进症、抗磷脂抗体综合征、炎症性肠病的报道。甲状腺功能亢进可导致血管内皮功能障碍、纤溶活性降低和凝血因子水平升高，最终导致肺栓塞发生^[21]。一项回顾性研究发现，对于年龄<40岁无诱发因素肺栓塞或深静脉血栓患者，肺栓塞严重指数低、活化部分凝血活酶时间延长，常提示抗磷脂抗体综合征，应在随访中密切关注患者抗磷脂抗体变化^[22]。一部分炎症性肠病以肺栓塞为首发临床表现，先于肠道症状出现，炎症性肠病不仅可导致肺栓塞、下肢静脉栓塞，还可表现为门静脉、肠系膜静脉、视网膜静脉栓塞，机制与炎症状态下凝血及纤溶系统功能变化、血小板被激活等原因相关^[23]。另外，先天性抗血凝因子缺陷可以导致严重易栓症的发生，但该类疾病常诊断困难，全基因组测序为该疾病的诊断提供了帮助。一项来自纽约的回顾性研究对68例无诱发因素肺栓塞导致猝死的患者进行了全基因组测序，发现其中有9例猝死患者存在抗凝血因子相关基因突变(SERPINC1、PROC、PROS1)^[24]。上述研究提示，在无诱发因素肺栓塞患者中可能存在隐匿性疾病未被发现，所以病因筛查须贯穿肺栓塞的整个诊随访过程。

6　展望

虽然对于肺栓塞潜在诱因筛查的方法越来越完善，临床工作中仍有许多首次发病时未能找到明确病因的肺栓塞患者。我国《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》^[3]及《2019 ESC急性肺栓塞诊断和管理指南》^[2]推荐无诱发因素肺栓塞患者采用延展期抗凝策略，但持续抗凝治疗将增加患者出血风险。随访中如何避免延长期抗凝的出血风险，降低复发率，减轻患者负担及成本，提高患者依从性，筛查隐匿病因等仍是临床工作中需要解决的问题。开发更好的预测工具对平衡这部分患者出血风险与复发风险，指导抗凝治疗药物及剂量选择，评估远期预后具有更加重要的临床意义。

引用: 徐少华, 张静, 孙永昌. 无诱发因素肺血栓栓塞症研究进展 [J] . 国际呼吸杂志, 2022, 42(3) : 218-221.

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