感染性腹泻流行趋势的研究进展
感染性腹泻流行趋势的研究进展
腹泻是全球严重的公共卫生问题之一，是引起儿童死亡的主要原因，尤其危害5岁以下儿童[1]。亚洲、拉丁美洲和非洲年发病数为7.5亿～10亿人次，每年死于腹泻的人数最多，约500万以上，大多数是<5岁的儿童。腹泻主要有两种类型：感染性腹泻和非感染性腹泻[2]。在临床中，腹泻是一组肠道传染病，不包括细菌性与阿米巴性痢疾、霍乱、伤寒、副伤寒引起的腹泻。感染性腹泻作为腹泻的重要病因，发病率高、流行范围广，是危害人类健康主要传染病之一。《中华人民共和国传染病防治法》将感染性腹泻列为丙类传染病，根据《感染性腹泻诊断标准》(WS271-2007)，引起感染性腹泻的原因主要是寄生虫或病原微生物与产物。非感染性腹泻由阑尾炎、免疫力低下、肾移植等多种因素引起[3,4,5]。
在中国，各地区在经济、社会特征和卫生方面存在着很大的差异。不同经济条件的地区，感染性腹泻的发病率有明显的差异。过去二十年来，为了减轻腹泻的疾病负担，中国政府在改善公众生活方面取得了很大的进步，儿童死亡率显著下降。尽管付出很多努力，中国仍然是全球15个腹泻病高发国家其中之一，到目前为止腹泻病通报传染病中居前3位[6]。因此，长期监测感染性腹泻的病原体组成和流行特征，可以为制定防控策略和采取有针对性的防控措施提供依据，对综合防控具有重要意义。
一、肠道腹泻的流行病学现状
感染性腹泻的发病率与死亡率，可以体现一个国家的医疗水平，以及这个国家经济的发展程度和群众的综合素质水平。其中，细菌性腹泻的发生率与当地经济发展水平密切相关[7,8,9]。随着我国城乡经济发展水平、人民生活习惯、卫生水平的变化，不同地区间感染性腹泻病原谱的差异不断显现。在我国大部分地区，病毒性腹泻阳性率高于细菌性腹泻。病毒性腹泻与细菌性腹泻都表现出显著的季节性特点。7—9月细菌性腹泻的阳性率高于病毒性腹泻，12月—次年3月病毒性腹泻阳性率最高[10,11]。
感染性腹泻的发病人群在各年龄段均有分布，主要为老年人和儿童，尤其集中在0～5岁的儿童。相关数据表明，中国的传染病报告信息系统是一种被动的监测系统，患者去医院就医时，才会被纳入监测范围，而且成年人与大龄儿童出现腹泻后，通常都会自己购买药物自行治疗，因此在报告中，大多数病例都是低龄儿童患者。根据中国疾病预防控制中心2014—2015年对于感染性腹泻病的监测结果显示，1～5岁儿童的感染性腹泻发病数占病例总数的53.7%[12]。
二、感染性腹泻病原谱
1．引起病毒性腹泻的症状表现及主要病原体
疑似病毒性腹泻的症状表现：每天排便3次及以上，大便特征有变化(稀便、水样大便等)，或以呕吐为主要症状。近几年中国疾病预防控制中心统计数据和各省市检测报告结果显示，病毒性腹泻相关检测的阳性率远高于细菌，病毒性腹泻一般占感染性腹泻的60%～95% [11,12,13]。引起病毒性腹泻的主要病原体有诺如病毒、轮状病毒、肠道腺病毒、杯状病毒与星状病毒等。这些病原体中，轮状病毒占绝大多数。A组轮状病毒感染通常导致儿童出现腹泻，临床中常见婴幼儿出现剧烈腹泻。B组轮状病毒感染通常会造成成年人严重腹泻。20世纪80年代，导致中国数百万成年人发生大规模腹泻。诺如病毒是一类属于人类杯状病毒的病毒，通常在学校、医院和养老院等集体单位引起暴发。
(1)轮状病毒：
轮状病毒作为病毒性腹泻中占比最高的病原，严重威胁了人群的健康。从抗原性差异上，将轮状病毒划分成A～G 7组。人感染最常见的轮状病毒属于A组(RVA)，是当前疫苗接种计划的目标。除RVA外，B、C和H组轮状病毒也与人类肠胃炎有关，最明显的是B组，也称为成人腹泻轮状病毒(ADRV)，可导致成人严重腹泻。C组轮状病毒主要感染4～7岁的儿童，以散发为主，具有自限性，而D、E、G组轮状病毒只感染禽类[14]。
以轮状病毒VP7基因片段差异为分类标准，将其分为至少27个G基因型。在人群中主要流行的型别是G1～ G4和G9型[15]。近几年，G9型呈逐年递增的态势，已经成为我国大部分地区最主要的基因型。以轮状病毒VP4基因片段的差异为分类依据，轮状病毒可被分为至少33个P基因型，在人群中大范围流行的基因型是P[4]和P[8]，P[8]在人群中占有大部分比例，近几年全国大部分地区轮状病毒基因型以G9 P[8]的形式占据绝对的优势。同时，2020年后G8 P[8]迅速传播，在某些地区已经成为主要流行优势株。例如北京市的腹泻检测显示2018—2021年期间轮状病毒G9 P[8]型占主导，但是2022年G8 P[8]亚型的占比略高于G9 P[8]亚型，成为当年的优势亚型。COVID-19发生后轮状病毒G8 P[8]出现快速增长，具体原因尚不明确，应引起充分的重视[16]。
张平和张静[12]通过中国疾病预防控制信息系统"疾病监测信息报告管理系统"对全国2014年1月—2015年12月感染性腹泻病例进行分析，结果显示感染性腹泻主要以轮状病毒为主，2014年轮状病毒的病例感染占病毒性腹泻病例的95.7%，2014年轮状病毒感染的病例占病毒性腹泻病例的93.1%，其中<5岁患儿发病约占总确诊病例的92.2%，≤1岁的婴幼儿占总确诊病例的79.8%。该研究同时指出，两年的研究结果显示轮状病毒的发病高峰在每年的11月—次年1月。贺兆锴等[15]对我国20个直辖市、省、自治区(北京市、天津市、上海市、重庆市、山西省、山东省、江苏省、安徽省、江西省、海南省、河南省、湖南省、甘肃省、青海省、四川省、贵州省、云南省、宁夏回族自治区、西藏自治区、广西壮族自治区)2010年1月—2016年12月的急性腹泻就诊病例进行感染性腹泻的病原学检测，结果显示轮状病毒的阳性率最高，为18.29%，并且是水样便发生率最高，呕吐发生率最高。
2017—2019年山东省烟台市轮状病毒的血清型研究表明，烟台轮状病毒的基因分型结果中G基因型均以G9为优势型，P基因型均以P[8]型为主要优势型，G/P组合以均G9 P[8]为主。其中2017年G9型占所测总轮状病毒样品的60.84%，2018年占95.65%，2019年占83.76%。2017年P[8]占轮状病毒阳性样品的75.52%，2018年占94.69%，2019年占88.89%。2017年G9 P[8]占所测总轮状病毒样品的60.84%，2018年占94.69%，2019年占83.76%。这一研究结果揭示了烟台市近几年轮状病毒感染的流行特征及优势型别的发展规律，同时对当地轮状疫苗的选择具有指导作用，提示烟台婴幼儿近几年应优先选择接种含有G9型别的疫苗。
预防轮状病毒感染性腹泻的最经济、最有效的手段是接种轮状病毒疫苗。直到2009年，还没有有效的轮状病毒疫苗被纳入任何国家免疫规划。世界卫生组织(WTO)倡议所有国家应将口服轮状病毒疫苗纳入常规免疫规划中。迄今为止，已有100多个国家使用口服轮状病毒疫苗。目前，国内上市的轮状病毒疫苗有2种：口服轮状病毒活疫苗和口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗，其中口服轮状病毒活疫苗主要用于预防婴幼儿A群(G1)轮状病毒引起的腹泻，口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗主要用于预防血清型A群(G1、G2、G3、G4、G9)导致的婴幼儿轮状病毒肠胃炎，产生一年的保护力，因此提倡3岁以下儿童最好每年进行一次免疫，能达到更好的免疫效果。
(2)诺如病毒：
诺如病毒作为病毒性腹泻中排名第二的病原，近十年在病毒性腹泻中的占比越来越高。由于缺乏体外细胞培养系统和体内动物模型，所以至今没有用于预防诺如病毒的疫苗。随着轮状病毒疫苗的广泛使用，诺如病毒已成为就诊的急性肠胃炎主要原因。诺如病毒的潜伏期相对较短，通常12～48 h。有报道指出诺如病毒GⅠ和GⅡ基因群的潜伏期没有显著差异[15]。
Chhabra等[16]在2019年对现有诺如病毒进行了重新分类和更新。将基因组更新至10个，为GⅠ～GⅪ，其中GⅠ、GⅡ、GⅣ和GⅨ可以导致人类胃肠炎，而GⅣ相对罕见。诺如病毒基因组有ORF1、ORF2和ORF3三个开放阅读框，进化过程表现出遗传多样性。其中，衣壳区是基因变异的主要区域，结构蛋白VP1是由ORF2编码的，含有高变区和受体连接区，更易发生突变[17]。
诺如病毒导致的感染性腹泻在全年都有暴发，80%发生在11月—次年4月之间[18,19]。2016年10月，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所建立了诺如病毒暴发流行病学和分子特征监测网络，Jin等[17]对中国2016—2018年的诺如病毒监测网络数据分析，发现诺如病毒暴发的次数在10月—次年3月期间最高。研究同时发现，人际传播是主要途径。几乎所有(93.7%)的疫情发生在儿童保育中心和学校(小学、中学和大学)。研究指出自2002年以来，诺如病毒GⅡ.4一直是引起多国疫情的主要基因型，每隔2～4年，就会出现新的GⅡ.4变异取代以前的变异，其中一些变异与全球范围内诺如病毒疫情的增加有关[20]。研究报道2016—2018年的暴发疫情中共检测到5种GⅠ基因型和12种GⅡ基因型，91.5%为GⅡ，5.5%为GⅠ，2.5%为GⅠ和GⅡ阳性样本。
由于诺如病毒进化过程中产生频繁的基因重组和抗原变异，因此不断产生新的基因型别，经常导致诺如病毒的大规模暴发和流行。诺如病毒的基因分型较多、变异较快、免疫保护性持续时间短，加之缺乏有效的实验动物模型，对疫苗的研发造成一定的障碍，导致目前暂时没有可预防的疫苗。最近全球已经有多种诺如病毒疫苗处于开发之中，且我国也有两种疫苗已经进入临床试验阶段。目前对诺如病毒的防控，只能以对症治疗和加强公共卫生管理为主[18,21]。
(3)肠道腺病毒：
肠道腺病毒40型(Ad40)和41型(Ad41)被证实会导致急性严重腹泻，通常需要住院治疗，免疫力低下者和儿童患病风险更高[22]。迄今为止，已鉴定出111种人腺病毒，并进一步分为7个种(A～G)。肠腺病毒性胃肠炎主要侵犯婴儿和青少年。
一些国家，腺病毒的流行很广泛。在巴西，肠道腺病毒是导致婴幼儿急性肠胃炎的主要病原体[23]，在非洲，患有腹泻的儿童中发现腺病毒感染的流行率为10.4%，埃及则高达37.4%[24]。COVID-19大流行期间，肠道病毒检出率明显下降，日本对住院儿科患者进行的一项多中心监测研究发现，肠道腺病毒的检出率下降了13.5%[25]。在我国，李静等[26]在对2017—2019年湖北省病毒性腹泻患者的病原体研究中发现肠道腺病毒占14.10%，是最主要的病原体之一。肠道腺病毒的发生没有明显的季节性[27]，夏季和秋季略多，可呈现暴发。
了解和持续监测肠道腺病毒的优势型别，有助于有效设计疫苗，从而减轻其在中低收入国家幼儿中造成的腹泻疾病负担。此外，常规监测腹泻病原体中，除轮状病毒和诺如病毒外，有必要对Ad40/41型肠道腺病毒进行核酸检测，加强流行病学监测，阐明肠道腺病毒对儿童的影响，以期进行有效防控。以加强卫生流行病学监测计划，从而阐明肠道腺病毒对儿童的影响，有效进行防控。
2．引起细菌性腹泻的主要病原体
细菌性食源性疾病在世界各地广泛传播，影响了人们的生活。引起细菌性腹泻的主要病原体包括沙门菌、副溶血弧菌、致泻性大肠埃希菌等。细菌性腹泻的发生与当地经济发展水平密切相关。
(1)沙门菌：
沙门菌是人类和动物的主要病原体，也是全球细菌性食源性疾病的主要病因。沙门菌引起的食源性疾病位列首位，沙门菌主要通过食物传播(尤其是家禽)感染人类，导致肠道伤寒和败血症等，在严重的情况下，它可能会导致死亡[28]。沙门菌的分类较为复杂，根据患者临床表现的差异，可分为伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌及非伤寒沙门菌(NTS)。其中，伤寒及副伤寒沙门菌只对人类致病，而非伤寒沙门菌属于人畜共患病。迄今为止，已鉴定出2 600多个NTS血清型。因此，它们的宿主范围极广、疾病表现多种多样。伤寒沙门菌通常会在人类中引起侵袭性疾病，临床表现较重且典型，而NTS有多种动物宿主，通常会引起人类自限性胃肠炎[29,30]。
于国慧等[31]对2010年北京地区感染性腹泻监测结果显示该地区腹泻细菌病原学以沙门菌为主。马恺等[32]对江苏省食源性沙门菌感染主动监测结果分析结果与黄瑛等[33]对2017—2019年北京市感染性腹泻中关于沙门菌研究血清分型结果一致，主要表现为鼠伤寒沙门菌和肠炎沙门菌。
易感人群可以通过接种疫苗预防伤寒沙门菌感染，目前我国使用的疫苗主要是伤寒Vi多糖疫苗，该疫苗对伤寒免疫效果较佳，但不适用于预防副伤寒沙门杆菌感染。目前尚无预防非伤寒杆菌疫苗进入临床使用。
(2)副溶血弧菌：
副溶血弧菌是一种常见的嗜盐革兰阴性菌，是世界范围内主要的食用海产品引起肠胃炎的病原体。自1950年日本发现引起肠胃炎的致病菌以来，副溶血弧菌已成为引发人类食源性疾病的主要原因之一[34]。副溶血弧菌的感染与食用生的或未煮熟的海鲜密切相关，导致自限性腹泻[35]。据报道，在很多国家，包括中国，因生食海鲜引起的副溶血弧菌中毒事件频发[36,37]。王彧超等[38]在对江苏省南通市自感染性腹泻样品中分离的副溶血弧菌的研究表明，副溶血弧菌是南通市食源性疾病的重要病原菌，可疑暴露食品主要为水产动物及其制品、混合食品和肉与肉制品，高发场所主要为家庭、街头食品及饭店(酒店)。
副溶血弧菌具有多种不同的致病因子，包括黏附素、耐热溶血素(TDH)和耐热相关溶血素(TRH)，其中TDH是主要的致病因子，能使人或兔红细胞溶血，即产生神奈川现象[39]。区金结等[40]对2019—2021年中山市副溶血弧菌食物中毒分离株和徐德顺等[41]对2019—2020年浙江省湖州市副溶血弧菌临床分离株的监测结果相似，TDH均是优势菌株。
随着海产品消费量的增加，副溶血弧菌对市民健康的威胁应引起足够重视。相关部门应加强对海鲜市场的监管，评估其消费风险。同时，居民在食用贝类和海鲜时，应将鳃和肠等消化组织去除，并彻底煮熟，养成良好的食品安全习惯。
(3)致泻性大肠埃希菌：
在很多发展中国家，导致腹泻出现的一种常见细菌就是致泻性大肠埃希菌[42]。这种细菌包括5个病原群[43]：①肠毒素性大肠埃希菌(ETEC)：霍乱样肠毒素腹泻(水样腹泻)；②肠致病性大肠埃希菌(EPEC)：可导致婴儿出现严重腹泻；③肠侵袭性大肠埃希菌(EIEC)：破坏结肠黏膜上皮组织，造成志贺样腹泻(即出现了黏液脓血便)；④肠出血性大肠埃希菌(EHEC)：也称为产志贺样毒素大肠埃希菌(VT)(SLTEC或UTEC)，O157∶H7可引起出血性结肠炎和溶血性尿毒症综合征(HUS)；⑤肠黏附(聚集)性大肠埃希菌(EAggEC)：是最近报道的一种可引起腹泻的大肠埃希菌。
据估计，14%～17%有腹泻症状患者的粪便标本致泻大肠埃希菌鉴定阳性，农村比例远高于城市[44]。之前在包括中国在内的很多国家，致泻大肠埃希菌并不是常规筛查病原。随着分子技术领域的进步和快速检测方法的发展，致泻性大肠埃希菌的常规检测变得更加可行，这使得研究人员能够更好地确定儿童腹泻的病因。
李红霞等[45]在对2015—2019年北京市顺义区感染性腹泻监测中，发现2015年和2019年致泻性大肠埃希菌在细菌性病原中占比最大。梁丽绒等[46]在对2013—2019年太原市食源性疾病的监测研究中发现，致泻性大肠埃希菌检出率最高。因此，在对应致泻性大肠埃希菌导致的腹泻中，应持续加大监测力度，提高食源性疾病防控能力。
三、混合性感染
随着研究的深入，混合感染问题越来越受到人们的重视。混合感染的主要类型包括细菌之间、细菌和病毒之间以及病毒之间的感染。Lai等[47]指出，不同病原体的混合感染可能具有协同效应，从而导致腹泻恶化。曾好等[28]在对2016—2017年湖北省病毒性腹泻患者的病原体研究中发现混合感染占全部病例的16.08%，全国其他地区均有类似的报道[48]。
研究表明，混合感染受多种因素的影响，感染人群主要集中于婴幼儿和中年人群。罗淑华等[49]在对深圳市光明区病毒感染性腹泻的研究中发现，混合感染病例年龄呈双峰分布，病例0～5岁占25.9%，16～40岁占66.7%。混合感染可能与感染来源相关，0～5岁感染来源可能由于儿童关联场所肠道病毒污染[50], 16～40岁高感染率可能与食源性病毒污染有关。
四、感染性腹泻防控
感染性腹泻的症状有腹泻、恶心、呕吐、发烧、腹痛等。这些症状在感染病原体后的1～2 d开始，可能持续3～8 d[51]，近几年感染性腹泻成为儿童发病和死亡的主要原因之一[52]。全球报告显示超过50亿例腹泻发生在5岁以下的儿童，造成的死亡每年约250万例，导致疾病负担加重，极大地影响了人民群众身心健康。尽管在公共卫生状况和公众健康意识方面取得了重大进展，腹泻导致的死亡率下降了20%，而近10年来，感染性腹泻仍然是全球疾病负担的主要原因之一，全球死亡人数排名第五[53]。
感染性腹泻的传播方式包括粪口途径，以及被污染的表面和水源[54]。早前细菌被认为是感染性腹泻最常见的病因[55]。然而，在过去的20年里，病毒性腹泻取代了细菌性腹泻，占据主导地位。随着检测能力的提高，越来越多的病毒性腹泻病原体被检测出来。在感染性腹泻病原体中，轮状病毒、诺如病毒、肠道腺病毒是主要的病原体，还有其他病毒，如札如病毒和星状病毒等。
细菌性腹泻的防治应以夏季为重点，病毒性腹泻一年四季都应注意。婴幼儿和老年人是感染性腹泻的高发人群，所以是需要重点关注的人群。轮状病毒是引起婴幼儿严重腹泻的重要病原体。由于轮状病毒具有很强的变异性和致病性，且缺乏特异性药物，因此开发和推广轮状病毒疫苗是目前控制感染的主要措施[56,57]，世界卫生组织(WHO)强烈建议在全球常规免疫计划中使用轮状病毒疫苗。诺如病毒、肠道腺病毒等目前还没有有效的疫苗，诺如病毒引起的症状通常是自限的，但聚集暴发疫情令人担忧[58]。因此根据地区感染性腹泻病原菌谱和疾病特点，有关部门要注意食品卫生和饮食习惯，减少腹泻的发生，减轻经济负担以及对患者及家属和社会的影响。
同时，要建立有效的防控措施，减少腹泻病感染的风险，重点确保食品安全。感染性腹泻病的病原分布具有明显的地域差异，在流行高发季，对高发区重点人群进行健康教育和消毒，鼓励他们养成良好的卫生习惯。学校是感染性腹泻发生的主要场所，建议地方卫生和教育部门要共同做好学校卫生管理工作和健康教育。预防措施包括：食用动物性食物前应彻底煮熟；每餐剩饭在进食前应充分加热；防止生熟食物在处理过程中交叉污染；海鲜应该保存在饱和盐水中(可以加入醋来调味和杀菌)；进食前用冷水反复冲洗。
感染性腹泻的诊断不仅影响到治疗，而且影响到预防和控制措施，因此对腹泻病例的正确分类十分重要。病原学监测在预防和控制感染性腹泻方面发挥着重要作用。基于持续的主动监测与全面系统的肠道细菌及病毒的实验室检测，对流行病学、病因学有了更好的理解，可以识别具有相似临床表现的不同致病性感染，并跟踪其致病谱的组成和变化。同时，对感染性腹泻的季节性分布研究，有助于有针对性的规划和采用有价值的预防措施和抗菌治疗，为预防和控制措施提供依据。
五、总结
近年来，我国感染性腹泻发病率呈持续上升的状态，成为肠道传染病中占比最高的疾病。因此应系统全面地对感染性腹泻进行监测和分析，并关注周边国家和地区流行的优势型别，加强对进口食品安全的监管，建立完善协调机制，加强监测队伍建设，保障监测经费投入。同时，将感染性腹泻防控工作纳入当地传染病防控的工作中，同计划、同部署、同落实、同检查，强化对感染性腹泻的预防和控制。
引用：孙振璐，刘国胜，赵丽丽，等.感染性腹泻流行趋势的研究进展[J].中华微生物学和免疫学杂志，2024, 44(3): 274-280.