感染性休克的肠内营养与肠外营养：它们是否等效？
感染性休克的肠内营养与肠外营养：它们是否等效？
河北医科大学第四医院重症医学科
付玉馨翻译 朱桂军审校
综述目的
目前综述集中在最近的临床证据和最新的指南建议，是关于成人重症感染性休克患者的肠内营养和肠外营养的临床证据和指南更新。
最近发现
最大的多中心随机对照试验表明，对于伴有机械通气的休克患者，28天和90天死亡率、感染发病率和住院时间的影响，营养供给途径并不重要。然而，肠内营养与较低的微量营养素摄入量有关，并且低血糖和中至重度胃肠道并发症的发生率明显较高。将这些研究整合到最近的荟萃分析中证实营养供给途径对死亡率以及与(感染)发病率之间的相互作用没有影响是不一致的或值得怀疑的。
总结
在重症患者中，选用肠内营养途径支持而非肠外营养途径这一强有力的模式受到了挑战。因此，最新的指南建议对未控制的休克患者停止肠内营养。然而，目前还不清楚肠外营养对休克患者是否有利，但在胃肠道并发症较少的情况下，带来的益处是可以想到的。到目前为止，还没有关于这些病人肠外营养的指征。考虑到最近的科学证据，具体的指南建议，和专家意见，我们提出了一个临床流程，可能有助于决策伴有休克重症患者的喂养方式。
关键点
1、代谢（不）适应在脓毒症引起的宿主反应和对急性全身感染的抵抗力中起着重要作用。
2、营养供应途径对患有(脓毒性)休克的危重成人死亡率没有影响。
3、早期肠内营养对肠道保护作用的生理学原理尚未得到随机对照试验的证实，然而，一项有争议的荟萃分析显示，就减少感染并发症发生方面的益处值得怀疑。
4、完全肠外营养可降低中到重度胃肠道并发症的发生率和低血糖的风险。
5、最新指南一致建议避免血液动力学不稳定患者使用肠内营养。一旦休克得到控制，就可以开始小剂量的肠内营养。然而，到目前为止，尚不清楚设计良好的早期肠外营养是否会优于未纠正休克的患者的禁食状态；此外，这些建议中还没有考虑到肠外营养的潜在好处。
前言
根据sepsis 3.0标准，脓毒症休克被定义为“脓毒症的一个子集，其严重的循环、细胞和代谢异常与死亡率增加有关”。这一更新的定义强调了广泛承认的脓毒症引起的代谢失调的病理生理学重要性。典型的代谢紊乱包括能量消耗的改变，应激性高血糖，急性肌肉蛋白分解，内源性氨基酸的循环增加，加速肝脏葡萄糖的生成，同时伴有胰岛素抵抗。糖代谢失调和胰岛素抵抗的发展在脓毒症引起的高血糖过程中起着重要作用，这是机体对急性全身感染的适应性宿主反应。最近的证据表明，维持足够的肝葡萄糖生成不仅依赖于葡萄糖异生底物的供应，而且还涉及更微妙的机制，如铁螯合铁蛋白H链的诱导。医学营养治疗(MNT)包括多种成分，如时间、底物递送途径(肠内和肠外)、常量营养素和微量营养素的数量和组成。MNT被认为明显地干扰这种内源性代谢反应，这取决于疾病的阶段和触发体内平衡紊乱的性质，从而可能影响临床结果。十多年来，肠内途径明显优于肠外途径一直是各种专家意见和指南建议的主流之一。然而，这种模式最近受到了挑战。本综述的目的是对过去18个月针对重症感染性休克患者肠内和肠外营养输送途径的风险和益处进行的试验和建议进行最新综述。
休克的（病理）生理变化：与医学营养治疗的相关性
严重疾病会破坏肠道上皮和微生物群之间的互利平衡，进而导致多器官功能障碍的产生和延续。脓毒症时细胞因子的释放直接阻碍肠肌细胞功能，抑制肠神经肌肉传递，导致胃肠激素失调，引起肠水肿的形成。除了这些“内在”机制外，休克时胃肠功能障碍的主要“外在”危险因素是使用具有血管收缩作用的药物，如儿茶酚胺或血管加压素。虽然休克本身会导致血液从肠道重新分布，血管活性药物的频繁使用，特别是a1活性或v1a活性增强内脏血管收缩，这可能因使用的休克类型或血管活性剂而异。此外，血管活性物质对内脏总血流的影响可能不能代表个体内脏器官的变化。
在危重症的急性期，选择肠内途径还是肠外途径的决定主要取决于胃肠道的功能，但是，个体的代谢耐受性应决定常量营养素的摄入。在很大程度上基于啮齿类动物的实验，肠内营养的益处与各种积极的生理(非营养)对胃肠道功能的影响有关，包括维持肠道结构、功能和肠道激素完整性和减轻肠道内氧化应激的机制。因此，血液动力学稳定后的早期肠内营养被认为是通过“稳定”肠道作为脓毒症所致器官功能障碍来改善预后的。然而，对肠内营养途径的热衷很大程度上忽略了啮齿动物和人类的胃肠道有很大差异这一事实。此外，外源性底物供应的肠外途径也有利于肠道健康：肠外营养支持肠细胞的更新速度，增加肠蛋白合成速度，并通过直接提供基质到隐窝来降低凋亡率。此外，即使经过数周的完全肠外营养，也未观察到人类肠道蛋白含量、肠细胞增殖或微绒毛形态的显著变化。相反，积极的肠内营养既不能阻止肝脏脂肪含量的显著增加，也不能阻止持续的蛋白质分解代谢。然而，与营养供应途径无关，所提供的常量营养素的数量和类型可能对自噬和炎症反应的活性很重要。表1总结了重症合并(感染性)休克患者肠内营养和肠外营养的优缺点。
观察性研究
在过去12至18个月中，发表了三项观察性研究，探讨肠内营养在血流动力学受损患者中的重要性。Merchan等人在单中心回顾性研究中，评估了可能对肠内营养耐受性有重要影响的变量，其中包括120例合并脓毒性休克并有血管活性药物支持的ICU患者，这些患者在最初的液体复苏后血流动力学是的稳定。如果患者出现以下表现，包括胃残余量增加、呕吐、腹部成像异常或肠系膜缺血，则将其归类为肠内营养不耐受；38%的患者发生过其中一种或几种并发症。肠内营养不耐受最常见的原因是胃残余量超过250 ml。没有报道过肠系膜缺血的发生。一项多因素分析显示，脓毒性休克患者在48小时内接受肠内营养，并需要去甲肾上腺素剂量为0.14mg/kg/min或更少时，更有可能耐受肠内营养。作者的结论是，肠内营养可以安全地应用于此类患者。
在最近的一项从2010年到2016年多中心回顾数据库分析中，Ohbe等人评估了需要行(VA-ECMO)治疗的心源性或梗阻性休克患者早期和延迟肠内营养的结果。早期肠内营养被定义为在VA-ECMO启动后2天或更短时间内开始进行肠内营养。最后的分析包括1769名病人，其中1549名(88%)接受了晚期肠内营养(定义为启动VA-ECMO 3天以上开始肠内营养)和220名早期肠内营养者。使用边缘结构模型来调整基线和时间依赖的混杂因子，“早期”与“延迟”肠内营养相比，可降低住院和28天死亡率 。在感染性并发症和胃肠道缺血事件方面没有发现差异。
Ohbe等人在另一项研究中，使用相同的数据库和设计，比较休克患者（需要低剂量(<0.1mg/kg/min)、中剂量(0.1~0.3mg/kg/min)和高剂量(0.3mg/kg/min)去甲肾上腺素维持），机械通气早期(机械通气开始后2天)和晚期肠内营养在机械通气中的效果。在倾向评分匹配分析中，分别包括低剂量，中剂量和高剂量去甲肾上腺素组的5969例,2162例和477例患者，与晚期肠内营养相比，早期肠内营养28天死亡率显着降低在低剂量和中剂量的去甲肾上腺素组中，但在高剂量去甲肾上腺素组中没有显著的组间差异。然而，这些研究受到了大量的批评，因为他们只是比较了严重低热量营养(晚期)和中度低热量营养(早期)，“早期”的好处可能只是与急性期较高的热量摄入有关，而与营养供应途径无关。此外，还没有统计方法可以完全消除观察性究中的“指示性偏移”。
NUTRIREA-2随机对照试验
NUTRIREA-2是一个大型的，多中心，随机，对照研究，非盲法平行组试验，评估早期一线肠内营养或肠外营养对2410例重症机械通气休克患者（其定义为使用血管活性疗法(肾上腺素、多巴酚丁胺或去甲肾上腺素)治疗休克）死亡率的影响。入组后，随机分配患者接受完全肠内营养或完全肠外营养7天，从第1天至第7天的热量目标为20 - 25kcal /kg，从第8天开始至拔除气管插管的热量目标为25 - 30kcal /kg。对于随机接受早期肠内营养治疗的患者，不允许进行肠外补充。个体的热量目标决定肠内营养组患者的营养量，而肠外营养组患者仅通过中心静脉接受营养至少72小时。如果患者血流动力学稳定(定义为至少24小时内没有血管活性药支持，动脉血乳酸浓度低于2 mmol/l)，则允许在72小时后以达到预先设定的热量目标所需的热量转换为肠内营养。如果血流动力学稳定持续，肠外营养最多可持续7天。最迟在第8天，无论血液动力学状态如何，病人都应被转为肠内营养。基线变量在组间很好地平衡，平均SOFA评分为11分，平均乳酸浓度为3.8 mmol/l，中位去甲肾上腺素剂量约0.5mg/kg/min(在基线时80%的患者中存在)，反映了较高的基线疾病严重程度。脓毒症是三分之二(62.5%)患者休克的根本原因。两组均于插管后16h开始使用MNT，而接受干预的中位时间一般较短(肠外营养4天，肠内营养6天)。4%肠外营养组与6%肠内营养组有交叉。两组每日卡路里摄入量均接近20-25 kcal/kg/d，而肠内营养组常量营养素摄入量则略低。在纳入2000名患者后，由于外部安全委员会认为纳入其余854名患者不太可能显著改变结果，该研究被提前终止。以28天死亡率为主要结局，感染并发症发生率、器官衰竭严重程度持续时间、生命支持时间、ICU或住院天数、90天死亡率为预先指定的次要结局，未发现明显差异。
作者的结论是，在危重症急性期，如果最初的循环衰竭只是中度的，早期肠外营养与早期肠内营养基本相同。这一结果与2014年发表的无休克患者卡路里试验的结果一致。然而，由于肠内营养增加了中度胃肠道并发症的频率，包括呕吐（34％对24％）和腹泻（36％对33％，P = 0.009），以及包括肠缺血在内的严重胃肠道并发症（2 vs. 1％，P 0.007）和结肠假性梗阻（1 vs. <1％，P = 0.04）。此外，肠内营养组有更多的患者出现低血糖(2vs.1%，P<0.01)；初始乳酸浓度增加并具有可比性，但干预期肠外营养组肠内营养恢复正常的比例低于肠外营养组(62%对66%，P 0.03)。CALORIES试验中肠内营养组的呕吐和低血糖频率也显著增加。
在研究初期，NUTRIREA-2和CALORIES试验在通过两种途径获得相当高的卡路里摄入量方面都是非常有效的。在没有额外增加热量摄入的情况下，在接下来的所有日子里，几乎都达到了热量目标。因此，肠内营养期间发生中度胃肠道并发症的患者比例较高，可能是由于早期急性期肠内常量营养素摄入较高所致。乳酸正常化率较低可能是由于粘膜氧供应不匹配(儿茶酚胺引起的血流重定向减少)和氧需求(营养引起的消化性耗氧刺激增加)的结果。胃肠道功能障碍导致的肠内大量营养素吸收障碍可能使患者更容易发生低血糖。此外，脓毒症的炎症反应、胃肠道水肿和内脏血液流动方学的改变可能导致严重的胃瘫，并在随后呕吐时降低胃肠道动力。
荟萃分析
三项荟萃分析研究了肠内营养或肠外营养，或两者结合对ICU成年患者临床结局的影响。这些荟萃分析的详细描述见表2。Lewis等人评估完全肠内营养与完全肠外营养、完全肠内营养与肠内营养和肠外营养组合对死亡率、截至第28天的无ICU天数以及不良事件的影响。Zhang等人分析了23项研究(NUTRIREA-2 and the CALORIES试验)，评估了危重症患者完全肠内营养与完全肠外营养对死亡率(主要结果)和若干临床次要结果的总体影响。Shi等人研究了重症患者肠内营养和肠外营养联合应用与完全应用肠内营养对医院死亡率(主要结局)和各种次要结局的影响。
本质上，只有Lewis等人和Zhang等人的meta分析直接比较完全肠内营养和完全肠外营养(从而分析营养途径的“真正”效果)。两种荟萃分析均未发现对死亡率终点的影响。尽管Lewis等人结论是，没有足够的证据表明营养供应途径对次要结果很重要。Zhang等人的报告说，肠内营养减少了血液感染(BSI)的频率和住院时间，但同时也增加了胃肠道并发症的风险。例如，关于BSI频率的调查结果存在严重偏倚；为了分析后一种结果变量，作者纳入了14项研究，其中三项研究是针对严重头部损伤后患者进行的，其中一项研究是针对重大择期手术后患者进行的免疫营养测试，另外两项研究在肠外营养期间提供了几乎两倍的热量；个别研究显示，在越南严重烧伤患者(平均每天摄入40千卡/公斤热量)或中国严重急性胰腺炎患者(每天摄入30 - 35千卡/公斤热量)中，均有显著效果；没有一项研究是盲法的，11项研究是单中心研究，随机选取了少于100名患者。已知后三个特征会导致对效应大小的显著过度估计（每个范围从10％到25％不等）。
鉴于这些限制，我们的结论是，营养途径对死亡率没有影响。虽然完全肠外营养与较少的中到重度胃肠道和代谢不良事件相关，但肠内途径对感染性疾病发病率的有益影响仍然没有定论。相反，他们似乎与常量营养素摄入量的强度有关，而不是与营养途径有关(早期荟萃分析已经显示)。所有上述荟萃分析都进行了预先确定的亚组分析，但没有一个特别针对（脓毒症）休克的患者。
更新的指南建议
2016年，重症监护医学会和美国肠外营养学会的指南和肠内营养建议（根据专家意见），在患者“完全复苏”之前应保留肠内营养，并且如果存在血流动力学损害或不稳定，则不应使用肠内途径。本建议适用于低血压患者，这些患者正在启动血管活性药或正性肌力药支持，或必须增加以维持足够的灌注压力或心输出量。在低而稳定剂量血管活性药物支持的患者中，“可能需要谨慎提供肠内营养”，但如果出现肠缺血的早期症状(腹胀、麻痹性肠梗阻的症状、呕吐/胃残余增加或包括乳酸酸中毒在内的酸碱紊乱)，则应立即停止提供肠内营养。感染性休克患者在复苏完成前也应保留肠内营养；对于脓毒性休克急性期的患者，不推荐完全的肠外营养或联合肠内营养。拯救脓毒症运动提出了同样的建议。欧洲重症监护医学协会(ESICM) 2017年《危重病人早期肠内营养实践指南》建议对接受血管活性药或强心药并且灌注为达标的未能控制的休克患者延迟进行肠内营养治疗。一旦休克得到控制，就应立即启动低剂量的肠内MNT。由于早期肠内营养是本指南的重点，除了在一般危重病人中使用早期肠内营养而不是早期肠外营养或延迟肠内营养建议外，没有对肠内营养与肠外营养的比较提出任何建议。最近，欧洲临床营养与代谢学会(ESPEN)更新了他们关于危重病人MNT的指南。ESPEN指南引用了ESICM专家组定义的肠内营养禁忌，包括休克、未控制的低氧血症、酸中毒和肠缺血等。ESPEN建议，当休克未控制，血流动力学和组织灌注目标未达标时，不要使用肠内营养。根据ESICM指南，只有在休克由液体和血管活性药物控制的情况下，才推荐低剂量的肠内营养。强调在肠内营养期间需要密切监测胃肠功能，以避免遗漏肠缺血的迹象和症状。NUTRIREA-2 的结果可能影响了后一项建议的制订。值得注意的是，ESPEN并没有明确指出(早期)肠外营养与早期肠内营养在休克患者中的作用。表3概述了有关血流动力学不稳定/（脓毒症）休克患者中MNT的相关指南建议。
结论
肠内营养引起的肠道保护和随后的避免或减轻脓毒症引起的器官功能障碍的生理学原理——根据“使用它(肠道)或解放它”这一短语——主要是基于啮齿动物的实验。这种效应尚未通过方法学上合理且充分有力的对照试验或荟萃分析来证明。早期“低剂量”肠内营养的积极营养效果优于禁食或早期肠外营养的假设尚未得到验证。相反，在有或没有休克的重症患者中进行的两项大型多中心试验分别始终显示肠外途径在急性期以等量且轻度低热量的常量营养素摄入（80-90％卡路里目标）为前提，在代谢和胃肠道并发症较少方面具有临床优势。因此，脓毒性休克患者的肠内和肠外途径是否等效？这个问题的答案取决于临床终点目标。虽然对于死亡率，答案是肯定的，但对于某些疾病，答案是否定的。在代谢(低血糖较少)和胃肠道终点方面，肠外途径具有明显优势，而且在感染性并发症的发生率方面，支持肠内营养的证据不一致。鉴于这种“方式的转变”，我们提供了一种面向临床导向的流程，如何在感染性休克患者的急性期进行MNT（图一）。最后，我们坚信，常量营养素的数量和组成及其暴露时间（在NUTRIREA-2和CALORIES试验中相对较短）在临床上比营养供应途径更相关。为了有效，MNT应该基本上尊重患者在脓毒症急性期的个体代谢耐受性。