感染性休克中应用亚甲蓝：利与弊

河北省胸科医院重症医学科  季兰阁译 李宁校对

摘要：

脓毒性休克通常需要使用肾上腺素能类血管升压药，去甲肾上腺素仍然是首选，然而，使用它们来对抗危及生命的低血压具有潜在的不利影响，因此也可以考虑使用非肾上腺素能血管升压药，通过不同机制起到升压作用提供优势。一氧化氮( NO )是血管舒张的主要驱动力，在感染性休克中导致低血压，有研究已经测试了几种药物来抵消其作用。非选择性NO合成酶抑制剂的使用效果值得商榷，血管平滑肌细胞中参与NO信号通路的重要酶-可溶性鸟苷酸环化酶的抑制剂-亚甲蓝因此被提出。自亚甲基蓝MB应用于脓毒性休克的首个临床试验已超过25年，但使用的安全性和益处仍未完全确定，其在临床上常规使用应有进一步的证据表明其疗效。

背景：

脓毒症是一种常见的疾病，每年影响着全世界数百万人。脓毒性休克是脓毒症最严重的形式，病死率高达35% ~ 50%。脓毒性休克通常需要使用血管升压药物，并且这种治疗应该毫不迟延地开始，以避免严重的低血压。    在目前的临床实践中，肾上腺素能药物被用作第一线血管升压药，作用是迅速增加血管张力和血压(通过α - 1肾上腺素能受体)。此外，它们的半衰期较短，便于剂量滴定。然而，儿茶酚胺具有潜在的不良反应。肾上腺素能药物可引起心肌缺血，降低局部血流量；它们还具有代谢效应，包括引起高血糖和细胞代谢增加，可参与高乳酸血症的发生发展，并可发挥免疫调节作用。去甲肾上腺素( Norepinephrine，NE )被首选为血管升压药，因其具有强大的α-1肾上腺素能受体刺激作用和适度的β-1肾上腺素能作用，有助于维持心输出量的平衡药效学特性。然而，过度的血管收缩会增加心室后负荷，从而损害右心室和左心室功能，干扰局部血流分布，改变微循环。

一氧化氮抑制剂鉴于肾上腺素能药物使用的这些不良后果和其他分子的可能优势，儿茶酚胺化、儿茶酚胺保留和多模式升压策略等术语应运而生，它们考虑了非肾上腺素能升压药物在感染性休克管理中的地位。一氧化氮( NO )抑制剂、升压素及其类似物、大剂量静脉注射羟钴胺和血管紧张素Ⅱ是在此背景下提出的主要非肾上腺素能药物之一。由于NO在脓毒症中的复杂作用(详见后文)，NO供体的应用也被提出，并被证明可以改善脓毒症休克的微循环灌注，减少血小板聚集和微血栓形成，降低内皮通透性，改善组织灌注。然而，在这篇综述中，我们将重点讨论NO抑制剂的优缺点，特别是亚甲基蓝( MB )。在脓毒性休克时，诱导型一氧化氮合酶( iNOS )被显著激活，主要是对内毒素和促炎性细胞因子的反应。NO是血管舒张的主要驱动因素，导致低血压和对血管收缩剂的反应性降低。NO调节白细胞活性，对大多数细菌也有毒性。iNOS是脓毒症中NO产生的主要来源，主要存在于促炎性应激状态下的细胞浆中，远远高于由该酶的组成型异构体合成的NO。在细胞水平上，NO还具有自由基的作用，与其他自由基相互作用形成过氧亚硝基阴离子( ONOO- )等次级代谢产物，通过类似的反应抑制脂质氧化产物，起到抗氧化的作用；这种自由基清除作用减少了组织损伤。在线粒体水平，NO参与包括线粒体调节在内的重要过程。

一些药物已被测试为NOS抑制剂，假设在这种情况下，阻断或调节过度的iNOS活性是有益的。NOS抑制剂可逆转脓毒症时NO过度生成对血管张力的负性病理生理作用及对血管升压药的低反应性。在临床试验设置中，已用于脓毒症的主要药物为非选择性NOS抑制剂，如甲基精氨酸( L-NMMA )和硝基精氨酸( L-NNA )。Tese制剂已被证明可增加全身血管阻力和平均动脉压( MAP )。然而，重要的是在脓毒性休克中阻断NO途径不仅仅是对大血管血流动力学、心肌功能和肾上腺素能药物低反应性的影响。NO在脓毒症中的作用对于正常的微血管和对感染的免疫反应至关重要；因此，在脓毒性休克中全身性抑制NO合成可能是有害的。它的多重作用可能解释了为什么非选择性NO抑制剂对某些宏观循环变量(例如, MAP、SVR的提高)的预期改善不会直接转化为进一步的临床获益，而且可能是有害的。事实上，Lopez 等人进行的一项多中心、随机、安慰剂对照试验表明，在脓毒性休克患者中使用L - NMMA可使28天死亡率从49 %增加到59 %。    

MB的作用略有不同，它是可溶性鸟苷酸环化酶( sGC )的抑制剂，sGC的激活在NO信号通路中起重要作用，sGC催化NO产生cGMP，cGMP产生血管舒张作用，抑制血管平滑肌细胞增殖。因此，用MB阻断sGC可以抵消NO的血流动力学效应。因此，与非选择性NOS抑制剂相比，MB可以阻断NO的一些有害作用，同时可能维持其有益作用。因此，MB被建议用于感染性休克，如其他形式的血管麻痹性休克，主要是心脏外科手术、过敏性休克或肝移植术后再灌注综合征。MB是一种非价格昂贵且广泛使用的分子，已被最常用于治疗中毒情况下的严重高铁血红蛋白血症。静脉注射时，MB的起效时间为30 ~ 60 min，血浆半衰期为5 ~ 6 h。它经肝脏代谢，主要经肾脏排泄，使这些器官功能障碍的患者通过细胞色素P450抑制产生更高的毒性和药物相互作用的风险。MB一般耐受性良好，毒性与剂量相关；尿液、皮肤、分泌物的蓝绿色变色是常见的现象，会干扰脉搏血氧仪读数的准确性。更严重的不良反应，有关研究报道当剂量较高达4 mg / kg时，可能导致肠系膜血管收缩和反常性高铁血红蛋白血症。MB通过抑制单胺氧化酶A可以诱导5 -羟色胺综合征。MB的使用在妊娠和已知的葡萄糖- 6 -磷酸脱氢酶缺乏的患者中是禁忌的。  

迄今为止，大多数关于MB在脓毒性休克中应用的研究都是观察性的，样本量小，异质性高，方法学质量差，限制了在此背景下得出的关于最佳临床实践的结论。早在25年前，普赖泽尔等就报道了MB对14例脓毒性休克患者的血流动力学影响。研究者观察到MAP升高，伴随着左心室每搏功( LVSW )从42.5 ± 17.9 g / m增加到48.9 ± 14.5 g / m，表明心肌功能得到很好的提高。 其他研究者报道，MB输注可增加MAP，阻止每搏输出量和左心室每搏做功指数的下降，并与部分减少标准血管升压药物的需要有关。然而，在前文提到的L - NMMA试验结果于2004年发表后，所有NO抑制剂在脓毒性休克中的使用热情迅速下降。然而，考虑到先前讨论的与肾上腺素能血管升压药副作用有关的问题，人们重新对MB在这些患者中的潜在作用产生了兴趣。    

在最近的一项回顾性队列研究中，对209例接受去甲肾上腺素剂量> 0.1 mcg / kg / min且乳酸浓度> 2 mmol / L的不同类型休克(脓毒症、心源性、血管痉挛性)患者评估了MB (推注、推注+输注、仅输注)的不同给药策略的效果。接受推注+输注策略组的生存得到改善。在最近的一项随机、对照和双盲试验中，Ibarra-Estrada等人评估了92例感染性休克患者早期应用MB能否缩短停用血管活性药物的时间。92例感染性休克患者被随机分配在去甲肾上腺素开始后的前24 h内，接受静脉( IV )输注生理盐水或MB，每天1次，共3次。与对照组相比，MB治疗组患者停用血管活性药物( 69 h [ IQR 59-83 ] vs 94 h [ IQR 74-141 ] ; p < 0.001)的时间更短，28天无血管活性药物使用天数更多( p = 0.008 )，ICU住院时间缩短=短1.5天( p = 0.039 )，住院时间缩短2.7 天( p = 0.027 )。然而，这项研究有一些局限性，包括与尿液相关的绿色变色使这项研究无法盲法。此外，如果能获得更多关于心脏功能的信息以及减少高剂量去甲肾上腺素暴露时间对患者的潜在益处，研究会更有价值。    

关于MB在休克中的研究也发表了一些系统评价或Meta分析，但都是基于非常有限的数据。在2010年发表的一项系统的文献综述中，包括11项研究( 8项观察性研究)，其中MB用于治疗感染性休克，作者得出结论，MB与短期血流动力学参数的改善有关，但对临床结果几乎没有益处。他们强调，在所有研究中，MB在病程中使用较晚，在剂量范围( 1 ~ 4 mg / kg)和给药策略(推注、输注、推注+输注)方面，各研究之间存在重要差异。在2022年发表的15项关于血管扩张性休克患者的荟萃分析中，使用MB与死亡率降低有关，但需要指出的是，本研究合并了观察性和RCT研究，包括不同病因的血管麻痹的患者(手术、感染性休克等)。最近的两项荟萃分析包括Ibarra-Estrada等人的研究。Pruna对11项围手术期或危重症患者的随机对照试验进行荟萃分析，结果提示MB的应用可能与改善血流动力学、减少ICU和住院时间以及降低死亡率有关。(相对危险度0.60 [ 95 % CI , 0.43 ~ 0.84 ] ; p = 0.003)等对6项评估分布性休克患者使用MB的随机对照试验进行荟萃分析，Huang等报道MB治疗的患者机械通气时间和住院时间减少，但对死亡率无影响。这些Meta分析的作者强调了由于纳入研究的人群规模小和异质性而导致的局限性。

讨论

在脓毒性休克中使用作用于NO途径的药物的潜在益处仍不清楚。尽管大多数证据来自于小规模的研究，并且在很大程度上仍然是传闻，但在脓毒性休克中使用非选择性NO抑制剂(如L - NMMA和L - NNA)并没有显示在脓毒性休克患者中提供任何实质性的好处，并且使用iNOS抑制剂增加了死亡率。MB明显地增加血管张力和MAP，并似乎维持心肌收缩力，但没有证据表明细胞氧利用率增加。除了与使用MB一致地减少血管升压药的需求外，没有明显的临床相关效益被证明。减少肾上腺素能药物的剂量可能会减少这些药物的不良反应，但这仍然是假设性的，因为大多数研究中没有包括休克逆转时间和不良反应等替代结果。为了阐明MB在脓毒性休克患者中的最佳应用时机、剂量和给药策略，并最终明确MB的使用是否真的具有有益或有害的临床相关效应(表1)，应考虑进行大型多中心随机对照试验，或许采用与Ibarra Estrada等最近的研究相同的方案，其中MB给药安全有效。尽管在最近的研究中发现了一些积极的发现，但鉴于小样本量和异质性，现有数据的显著局限性，需要进一步评估安全性，并应考虑在脓毒性休克常规使用MB之前，一些一致的有利临床效益的证据。

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