个性化早期应用去甲肾上腺素治疗感染性休克的证据

重症行者翻译组

摘要

在感染性休克期间，通常只有在纠正循环衰竭的低血容量成分之后，才会开始使用血管加压素输注，即使在最严重的患者中也是如此。然而，在某些情况下应考虑早期与液体复苏同时使用去甲肾上腺素。在感染性休克患者中，低血压的持续时间和程度会严重恶化预后。然而，动脉压力对容量扩张的反应不稳定，延迟且短暂。在深度危及生命的低血压情况下，仅依靠液体来恢复血压可能会过长地延长低血压和器官低灌注时间。相反，去甲肾上腺素可以迅速增加并更好地稳定动脉压力。通过与静脉肾上腺素受体结合，它将部分未受压力的血容量转化为受压力的血容量。它增加了平均系统充盈压，并增加了流体诱导的平均系统充盈压的增加，正如在感染性休克患者中观察到的那样。这可能会改善内脏器官的灌注，正如某些动物研究所示。两项比较早期与较晚使用去甲肾上腺素治疗感染性休克患者的观察性研究，使用倾向性分数显示早期使用可以减少所用的液体量和28天死亡率。然而，在另一项基于倾向性分数的研究中，休克诊断后的第一个小时内使用去甲肾上腺素增加了28天死亡率。唯一一项将早期单独使用去甲肾上腺素与安慰剂进行比较的随机对照研究显示，早期持续使用固定剂量的去甲肾上腺素（0.05 µg/kg/min），并在开放标签中加入去甲肾上腺素，显示休克控制通常比安慰剂组更为成功。早期使用去甲肾上腺素的选择应适应患者的状况。从逻辑上讲，首先应用于低血压严重的患者，当动脉张力非常低时，可以根据低舒张压（例如≤ 40 mmHg）或高舒张休克指数（心率/舒张压）（例如≥ 3）来判断。早期使用去甲肾上腺素还应考虑那些可能出现液体积聚的患者，或者那些液体积聚可能特别有害的患者（例如急性呼吸窘迫综合症或腹腔高压等）。

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背景

在脓毒症休克期间，首要使用去甲肾上腺素等血管加压药物来恢复组织灌注压力。长期以来，规则是仅在纠正循环衰竭的低容量成分后才开始使用血管加压药物，即使在最严重的患者中也是如此。然而，应该考虑在液体复苏同时早期开始使用去甲肾上腺素。根据《拯救脓毒症运动指南》，可以通过外周静脉输注来避免延迟使用去甲肾上腺素。由于在使用低剂量时这种方法是安全的，真正的问题是：早期开始使用去甲肾上腺素可能有哪些优势？

只有早期使用血管加压药物才能快速纠正严重低血压

在脓毒性休克中，低血压的持续时间和程度与不良预后密切相关。容量扩充可能引起动脉压的不同反应，首先因为其对搏量的影响是不稳定、延迟且短暂的，其次是因为动脉弹性，即决定了流量和动脉压力之间关系的因素是可变的。在严重危及生命的低血压情况下，仅依靠液体来恢复血压可能会不必要地延长低血压，从而导致器官低灌注。相反，去甲肾上腺素可以迅速增加动脉压，其剂量根据动脉压目标进行调整。

液体和去甲肾上腺素协同增加心输出量

通过与静脉肾上腺素受体结合，去甲肾上腺素将无应力血容量转化为有应力血容量。因此，它增加了平均系统充盈压（Pmsf），即系统静脉回流的上游压力。这种类似于液体的效应已在脓毒性休克患者或心脏手术后得到证实。Pmsf的增加导致心前负荷的显著增加，在心前负荷反应的情况下，这显著增加了心输出量。

一旦开始使用，去甲肾上腺素甚至可能增加未来液体负荷的效果。一旦静脉贮备被去甲肾上腺素收缩，输入的液体会比在扩张的静脉系统中更多地增加有应力血容量。在脓毒性休克患者中，被动提腿的Pmsf效应，模拟液体挑战的效应，在较高剂量下比较低剂量的去甲肾上腺素时更大。去甲肾上腺素和液体的这些协同效应可能减少脓毒性休克初始复苏所需的总液体量，这与增加的死亡率相关。

对于去甲肾上腺素和液体之间与心前负荷有关的协同作用，还可以通过心脏收缩力的增加来改善心输出量，这可能与β-肾上腺素刺激或冠脉灌注的改善有关。

当然，最终的问题是早期使用去甲肾上腺素是否改善了组织灌注和/或器官功能。目前只有实验数据可供参考。在两项关于免疫性休克动物模型的研究中，早期使用去甲肾上腺素联合液体输注改善了心输出量，增加了肠微循环血流，并减缓了乳酸水平的增加。

脓毒性休克早期应用去甲肾上腺素可能改善临床结果

在比较早期与较晚应用去甲肾上腺素的观察性研究中，有三项采用了倾向评分。Ospina-Tascon等人和Xu等人的研究显示，去甲肾上腺素的早期应用（分别在休克诊断后<1小时和<3小时）减少了输注液体的量和28天死亡率。

相反，在另一项基于倾向评分的研究中，休克诊断后的第一个小时内应用去甲肾上腺素增加了28天死亡率。与Ospina-Tascon等人的研究的主要区别在于，后者评估了组织灌注和前负荷反应性。

迄今为止，只有一项随机对照研究将早期单独应用去甲肾上腺素与同时使用安慰剂进行了比较。Permpikul等人将310名脓毒性休克患者随机分为持续静脉输注早期去甲肾上腺素（剂量固定为0.05 µg/kg/min）组与安慰剂组。如果血压未恢复，两组均可使用明标去甲肾上腺素。在“早期去甲肾上腺素”组中，首次6小时内实现休克控制的主要结局较另一组更为常见。

在最近的CLOVERS研究中，患者被分配到限制性液体策略组（优先使用血管活性药物和较少液体）或自由液体策略组（优先在使用血管活性药物之前使用较多液体）进行24小时观察。两组的90天死亡率没有差异。然而，该研究未单独测试早期应用去甲肾上腺素。五分之一的患者在随机分组时接受了血管活性药物治疗，而这一比例在限制性液体疗法组中仅增加到59％，自由液体疗法组中为37％。因此，尽管迄今为止的大部分数据至少表明这种方法是安全的，但从随机试验中尚无确凿证据表明早期应用去甲肾上腺素能够改善生存。

去甲肾上腺素的使用时间应个体化

从早期给予去甲肾上腺素的预期效果来看，即使在缺乏共识的情况下，首先应在严重低血压的患者中使用，尽管没有关于血压水平的明确定义。另一方面，对于动脉张力非常低的患者，应根据低舒张压（例如≤ 40 mmHg）或高舒张震荡指数（心率/舒张压）（例如≥ 3）来使用，这表明需要使用去甲肾上腺素。动脉弹性的计算可能会确定哪些患者需要去甲肾上腺素来纠正低血压，但这种方法在复苏的早期阶段并不适用，因为缺乏心输出量监测设备。

在液体积聚导致低血压之前已经发生，或者可能会发生液体积聚的患者（无尿患者，在低血压发生前接受了大量液体），或者那些液体积聚可能会特别有害的患者（例如急性呼吸窘迫综合症，左室或右室衰竭，或腹腔内压增高）也应考虑早期给予去甲肾上腺素（图1）。去甲肾上腺素的使用应与合理的液体管理相结合，根据生理需求和评估结果进行。

结论

在休克早期，对于存在严重血管扩张且/或存在高液体负荷风险的患者，可以考虑早期应用去甲肾上腺素，并结合个体化的液体管理策略 。

DOI：https://doi.org/10.1186/s13054-023-04593-5

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