重症感染及感染性休克的生物标志物：听听心脏怎么说？

重症行者翻译组  蒋正英

重症感染及感染性休克的治疗策略常被归纳为集束化治疗，并且已证实遵循指南治疗将显著降低死亡率。尽管如此，遵循指南指导治疗却备受争议，有学者认为应该就患者具体情况实施个体化治疗。因此，人们对寻找新的生物标志物乐此不疲。然而，期望越高，失望越大：理想的生物标志物应该具有普遍性、价格低廉、易于检测和解读等特点，此外该标志物在临床的应用还应该具备有明确的监测时间节点、阳性阈值、对治疗反应及存活率的评估价值等特点。对于感染性疾病，寻找这样的生物标志物更加困难，因为感染性疾病往往在不同人群中临床表现和严重程度千差万别。

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感染性休克患者存在心肌功能障碍已经被公认。利钠肽(BNP)和肌钙蛋白(cTn)被证实是主要的心脏标志物，当心室容量负荷或压力负荷增加时，心肌释放利钠肽就会增多；而当心肌发生结构性损害后血浆肌钙蛋白水平随之升高。大量研究证明，重症感染及感染性休克患者血浆中NT-pro-BNP和cTn水平越高其预后越差。MASSON等人采用回顾性二次分析研究首次比较了NT-pro-BNP和cTn对重症感染和感染性休克患者的预后价值（发表在重症医学杂志上）。该研究纳入995例患者（其中包括著名的ALBIOS研究），作者因使用了大量复杂的统计学方法对大量数据按不同时间节点及亚组进行了深入分析而得到高度赞赏。该研究主要的结论是：患者发生感染性休克后1～2天，其血浆NT-pro-BNP和hs-cTn水平便普遍升高（分别为97.4%和84.5%），并且这两个指标的升高都是患者死亡的独立危险因素。值得一提的是，其对预后的预测价值甚至较乳酸及乳酸清除率更高。此外，经过矫正分析发现NT-pro-BNP对留滞ICU时间及90天死亡率的预测价值高于hs-cTn。这些结果验证了以前的一些小型观察。然而，目前对于严重脓毒症患者心肌生物标志物的分泌机制未能进行深入分析，因为临床上没有直接评估心功能的方法，一般都采用间接评估（如心脏超声）。

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在原有ALBIOS试验设计的基础上，作者还旨在探讨白蛋白替代治疗对NT-proBNP和hs-cTnT的影响。其结果却令人费解，举两个例子：

首先，在不存在休克的患者中白蛋白加晶体组两个指标在每个时间点均显著高于晶体组，而在感染性休克患者中两个指标在两组间却没有统计学差异。遗憾的是，在随机分组前并没有测定两组患者心肌标志物的基线值。因此，只能推测白蛋白可能对心肌生物标志物存在潜在影响，因为两组之间的差异仅在第一天最明显，随后其差异逐渐缩小，说明两组间可能在基线水平就存在差异而非白蛋白引起。

其次，对ALBIOS试验的二次分析发现，感染性休克前两天hs-cTnT下降超过20%的患者死亡率是升高的；前两天hs-cTnT升高超过20%和hs-cTnT相对稳定的患者死亡率却是下降的。而近期和早期的研究结果却是：心肌生物标志物的升高与高死亡率有关。对于NT-pro-BNP来说，只有晶体组结果与hs-cTnT是相似的。在白蛋白+晶体组，前两天NT-pro-BNP升高超过20%的患者死亡率更低，总的来说，对于NT-pro-BNP升高的患者，白蛋白+晶体组死亡率低于晶体组，但是对于NT-pro-BNP相对稳定的患者，白蛋白+晶体组死亡率却高于晶体组。

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正如Masson得出的结论一样，如果将NT-proBNP的监测用于指导血流动力学治疗，临床将碰到两难的困境：我们的目标应该是升高还是下调NT-proBNP的血浆水平？因为高NT-proBNP血浆水平将增加ICU留滞时间和90天死亡率，而前两天NT-pro-BNP水平升高的患者预后却更好。作者试图用白蛋白对高危患者（以高NT-pro-BNP为特征）的潜在血管内容积效应来解释这些相互矛盾的结果，但基于没有血管内容积的基线值及动态监测数据，这一理论也仅仅是推论而已。事实上，无论是著名的ALBIOS研究还是近期其它相关研究均不支持作者的白蛋白对血流动力学影响的假说。此外，在ALBIOS研究中，白蛋白并不用于液体复苏，而是作为维持血浆白蛋白水平的补充治疗，进一步限制了其影响容量状态的推论。最后，很重要的一点是虽然白蛋白对容量的影响可能仅仅是随机效应，但在实验设计时亦不能将其排除在外。

总之，目前的分析支持前期的研究，强调NT-proBNP对于感染性休克患者预后评估价值显著优于hs-cTnT。

结论：因试验方法的局限性，白蛋白替代治疗和心肌生物标志物对容量状态的影响及反映目前没有定论；心肌生物标志物也许可以对感染性休克的治疗提供有价值的指导，但是在应用于指导临床实践之前，还需要大量的临床试验去验证。

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