SCCM、ESICM关于重症监护中去甲肾上腺素制剂报告的立场文件

去甲肾上腺素是一种儿茶酚胺类血管加压剂，在当代重症监护实践中无处不在。“脓毒症生存运动 "推荐将这种药物作为一线血管加压药，大多数医疗机构都使用这种药物来纠正脓毒性休克患者的低血压。尽管脓毒性休克的死亡率有所提高，但全球发病率正在上升，增加了去甲肾上腺素在世界各地重症监护室的使用。去甲肾上腺素在重症监护实践中的影响是显而易见的，在美国去甲肾上腺素严重短缺的短短 6 个月期间，脓毒性休克住院死亡率增加，导致临床医生求助于替代品。准确、透明地处理和报告临床和研究中的去甲肾上腺素使用情况至关重要。我们发现去甲肾上腺素制剂在世界不同地理区域的呈现存在重要差异。我们提出了重症监护医学学会 （SCCM） 和欧洲重症监护医学学会 （ESICM） 联合工作组的立场声明，讨论了不同去甲肾上腺素盐制剂的概念及其对重症监护实践和研究的影响，并就与去甲肾上腺素制剂生产和报告相关的统一实践提供全球指导。

甲肾上腺素盐制剂

活性药物成分（即化学分子）需要经过加工才能给人体使用。对于注射药物，在制造过程中，将分子加工为盐制剂，即分子的阴离子或阳离子共轭形式，是很常见的。例如，在美国，近三分之二的注射产品被加工成盐制剂。这种盐制剂对于解决医药产品的各种生物和物理化学问题至关重要，包括稳定性、吸收、毒性、制造，最常见的是增加活性药物成分的水溶性，从而促进盐-药物化合物的静脉给药.

去甲肾上腺素是一种三羟基取代的苯乙胺，难溶于水、醇和乙醚，但极易溶于酸.因此，去甲肾上腺素不能以其纯分子形式用于临床，因此，必须通过在酸中溶解来加工成盐制剂，最终能够通过静脉输注在人体中给药（表1）。为了在本文中简单说明，所有“盐制剂”的符号都将特别提及酒石酸去甲肾上腺素。在注射溶液中，去甲肾上腺素的盐制剂（按体积重量计算）由于共轭盐的存在而重量更重。例如，2mg酒石酸去甲肾上腺素“盐制剂”含有1mg去甲肾上腺素“碱分子”。去甲肾上腺素是用“碱（去甲肾上腺素）”还是“盐（例如酒石酸氢盐或酒石酸）”表示至关重要，因为这会极大地影响患者开具和给药的实际去甲肾上腺素剂量（图 1）。例如，如果小瓶标签反映了盐制剂的浓度，并且无意中被感知和用作碱浓度，则处方、给药和报告剂量的去甲肾上腺素“1 μg/kg/min实际上仅构成0.5 μg/kg/min的去甲肾上腺素碱”（图1）。

图 1：去甲肾上腺素（NE）小瓶标有基本分子配方（左）和盐配方（右）的例子，以及各自的处方或技术信息详情和对临床医生用药的下游影响。。

尽管去甲肾上腺素输注浓度备受关注，并努力标准化整个 ICU 的浓度以提高患者安全性，但围绕药物是以盐还是碱制剂表达。在一项针对全球 75 个国家/地区的重症监护医师的调查中，一半的受访者不知道他们的 ICU 中使用了哪种去甲肾上腺素盐制剂，这意味着缺乏对去甲肾上腺素剂量如何在准备在临床给药的产品上报告的认识。

影响

去甲肾上腺素具有血管收缩和正性肌力作用，是急性血流动力学衰竭患者的首选药物。这些患者死亡的可能性较高，这强调了在开具和给药时需要严谨和准确。在床边，大多数 ICU 团队会确定休克患者的血流动力学目标，并设定起始输注剂量和滴定间隔以实现这些目标，通常是指动脉压.然而，去甲肾上腺素剂量本身是一个具有临床意义的指标，具有许多重要的考虑因素。具体来说，了解去甲肾上腺素作为碱或盐制剂报告的全球差异会改变不同剂量的去甲肾上腺素的含义和不同医院和国家的临床剂量反应（图2）。

图2：在重症监护中使用和报告剂量时使用不同去甲肾上腺素制剂的全球影响。NEE=去甲肾上腺素当量，SOFA=续贯器官衰竭评估，VIS=血管活性正性肌力评分。

严重性评估

来自 ICU 患者的大粒度数据使重症监护成为人工智能的自然栖息地，尽管许多基于现代机器学习的分数利用这种粒度来更好地预测，存在几种使用.无论采用何种方法，错误的去甲肾上腺素剂量信息都会阻碍严重程度评分的开发和验证：如果使用具有不同剂量信息的多个数据集，则如果这些差异没有明确协调，则生成的模型不太可能表达剂量和结果之间的真正关系，并且如果去甲肾上腺素碱基和表观剂量不同，则不能期望模型在外部数据中表现良好，这将破坏外部数据的目的验证。

总体而言，严重性评分的性能受阻将削弱其效用。例如，序贯器官衰竭评估 （SOFA） 评分被广泛用于调整不同人群的疾病严重程度。接受大于或等于 0.1 μg/kg/min去甲肾上腺素 会给总 SOFA 评分增加 1 分，在此临界值周围留下灰色区域，可能导致错误评分（图 3）。如果去甲肾上腺素剂量因不同国家/地区的中心而异，多国研究可能会提供不一致的结果.

图3：使用不同的去甲肾上腺素（NE）制剂计算初始续贯器官衰竭评估评分的效果。蓝线和粉线分别显示剂量（左侧第一列）为NE碱和NE酒石酸盐时的预测死亡率。

研究报告和估算

在研究文献中，缺乏去甲肾上腺素制剂的明确报告是很重要的。随机对照试验的主要目的是量化（或反驳）特定暴露对相关结局的因果效应。观察性流行病学通常具有相同的愿望，通常以病例对照和队列研究的形式进行。

研究注册和充实

资格标准用于使研究和目标人群保持一致。富集可用于通过纳入可能对暴露有反应和/或经历结果。尽管这两者之间的区别可能不明确，不同地点或数据源的去甲肾上腺素剂量信息不一致将在研究人群中引入无法弥补的异质性，从而在统计分析中产生噪音，这可能会以不可预测的方式偏倚结果并排除可操作的见解。

基于感知剂量导致的过早入组可能会产生许多后果，扭曲来自这些部位的结果数据(图 4）。

图 4：根据去甲肾上腺素阈值作为纳入标准，使用不同去甲肾上腺素 (NE) 配方对患者入组的影响。。

暴露量化、剂量反应关系和结果

当评估去甲肾上腺素对死亡率的影响，错误的去甲肾上腺素剂量信息可能通过随机对照试验的系统性差异来减少和增加分离，并导致在观察性研究中暴露错误分类，这可能会使估计值偏向于零值。

最大所需去甲肾上腺素剂量与器官系统衰竭之间的关联已得到一致证明。具体而言，二线和三线血管加压药（更常见的是非儿茶酚胺类药物）的适当选择和时机一直受到质疑。最近确定早期开始使用加压素是有帮助的。同样，早期多模式血管加压药治疗的很大一部分来自先前发表的大型数据集，这些数据集表明儿茶酚胺（主要是去甲肾上腺素）的独家单药治疗与不良结局之间存在剂量依赖性关系.这些观察性研究被混淆所笼罩，并且容易变得进一步不可靠，特别是如果它们在具有不同去甲肾上腺素制剂的国家或地区工作。

同样，去甲肾上腺素当量 （NEE） 有时被用作筛查和入组阈值。NEE 的计算本身很复杂，并且一直质疑它与血管加压药类别和器官系统损伤的剂量-反应关系的相关性.尽管如此，在许多前瞻性干预研究中，NEE 仍然是量化“血管加压药或血管调节剂量负荷”的基础。几项具有里程碑意义的试验已使用NEE阈值进行合格和/或亚组分析。这样做可能会引入噪音和区域变异性，例如血管紧张素 II 治疗高输出性休克 （ATHOS-3） 试验。即使去甲肾上腺素不是感兴趣的暴露，正确的去甲肾上腺素剂量信息也是得出有效结论的关键。例如，由于其与不良结局的关系，需要更高去甲肾上腺素剂量的患者可能对脓毒性休克的辅助治疗反应更强烈，因为这些患者的改善潜力先验更大。同样，接受高剂量去甲肾上腺素治疗的患者（并且有资格参加特定研究）可能对针对其他途径的干预措施的反应比去甲肾上腺素更强烈，因为后者可能已经饱和。正确的去甲肾上腺素剂量信息对于正确识别和量化这种效应改变显然至关重要。

因此，可能需要对使用去甲肾上腺素剂量纳入或触发辅助治疗的国际研究结果进行重新评估，以重新校准暴露量并确保外部有效性。此外，评估剂量反应效应的荟萃分析需要去甲肾上腺素剂量信息的一致性。例如，在未确认去甲肾上腺素配方一致的情况下，将北美和法国患者合并进行荟萃分析可能会导致无法准确比较和解释结果。

临床治疗和指南

在临床正确制定指南对于患者安全和临床有效性至关重要。有几个说明性的例子表明，当错误的去甲肾上腺素剂量信息危及这一点时;在这里，我们选择举例说明顽固性休克患者在剂量等效估计和增强血管加压药治疗方面的挑战。

剂量等效性

有几种量化血管加压负荷的方法，例如血管活性-正性肌力评分（VIS）、NEE 和累积血管加压指数。VIS 是为预测心肺旁路术后婴儿的发病率和死亡率而建立的，旨在量化接受机械循环支持的休克患者的血流动力学支持程度。同样，NEE 也被用于界定纳入标准、比较基线特征和报告结果，是描述接受多种血管活性药物治疗的患者的血管加压支持程度的标准化方法。VIS 和 NEE 均以连续的方式处理去甲肾上腺素剂量，除非两个中心的 VIS 和 NEE 均以基础去甲肾上腺素剂量为基础，否则两者在本质上是无法比较的。即使都使用去甲肾上腺素盐剂量，也可能无法比较，因为不同盐配方的碱当量不同（表 1）。事实上，对于接受0.2μg酒石酸去甲肾上腺素/kg/min（相当于0.1去甲肾上腺素基础μg/kg/min）输注的患者，使用去甲肾上腺素盐制剂的医疗点将使NEE剂量超过0.1μg/kg/min.，而VIS将错误地高出10。

顽固性休克

去甲肾上腺素剂量在定义顽固性休克时起着关键作用。虽然没有既定的标准，但临床实践中常见的阈值是输注大于或等于 0.8 至 1 μg/kg/min 的去甲肾上腺素，但平均动脉压仍然不足。因此，如果去甲肾上腺素剂量信息不一致，则患者何时被视为患有顽固性休克以及何时需要开始辅助治疗的实际阈值就会不同。例如，"脓毒症生存运动 "指南建议，当去甲肾上腺素剂量超过 0.25 μg/kg/min 至少 4 小时后，开始使用皮质类固醇。同样，专家组成员指出，在他们的实践中，当去甲肾上腺素剂量介于 0.25 至 0.5 μg/kg/min 之间时，通常会添加血管加压素。根据该建议的证据基础和特定临床医生所在机构使用的配方，这一范围可能介于 0.125  μg/kg/min去甲肾上腺素碱（相当于 0.25 μg/kg/min 去甲肾上腺素酒石酸盐/2）和 1.0  μg/kg/min去甲肾上腺素酒石酸盐（相当于 0.5  μg/kg/min去甲肾上腺素碱 × 2）之间（图 5）。

图 5：使用不同的去甲肾上腺素（NE）配方会导致静脉体外膜氧合的撤机时间不当延迟（上图）和过早添加辅助疗法（下图）。

特别工作组的指导意见

该国际多学科特别工作组建议采用全球统一的标准方法来使用和报告去甲肾上腺素的剂量和配方。特别工作组还建议使用去甲肾上腺素碱（即去甲肾上腺素）而非去甲肾上腺素盐（如酒石酸去甲肾上腺素或酒石酸去甲肾上腺素）。本指南适用于医院组织、临床治疗、研究和药品制造商，详情如下，并在表 2 中进行了总结。

医院组织

医院组织（包括医院药房和药品处方集）应在其政策和程序中使用统一的方法报告输液中使用的去甲肾上腺素产品浓度和剂量。对员工进行政策或程序培训时，应倡导在组织内部统一报告去甲肾上腺素的基数。

危重症治疗

应将去甲肾上腺素浓度作为去甲肾上腺素碱统一报告，用于药物处方、药物稀释、标签和配制、配药、用药和病历记录。应采用统一的去甲肾上腺素碱基配方报告方法，以便药剂师、护士和床旁临床医生等相关人员进行交流。在患者数据管理系统中统一报告去甲肾上腺素基础制剂的剂量可降低出错风险。

研究

研究人员应明确说明在研究性试验、观察性分析和所有其他科学文献中使用的去甲肾上腺素配方。同等剂量的药物应尽可能定义为去甲肾上腺素碱。涉及去甲肾上腺素的各种评分系统也应包括以去甲肾上腺素为基础的药物剂量，并在为计算这些评分而制定的任何指南中明确提及这一点。临床指导文件、医学期刊和教科书应与去甲肾上腺素浓度作为去甲肾上腺素基数的类似报告标准保持一致。应使用成文的药物数据来消除去甲肾上腺素剂量的歧义，例如，通过达到产品级别而不仅仅是化合物级别的药物分类。

制造商和产品

生产商应在药瓶上明确标注去甲肾上腺素配方为去甲肾上腺素碱。全球应采用统一的去甲肾上腺素配方方法，包括标注药瓶和稀释或配药信息，以避免供应链中断时出现错误（图 1）。

迫切性

去甲肾上腺素剂量配方的变化是一个对重症患者治疗具有深远影响的问题。尽管这份联合立场声明并未详尽说明每个国家或地区的差异范围，但我们认为这一问题具有代表性，有可能影响全世界的治疗和科学调查。特别工作组建议，迫切需要在全球范围内统一去甲肾上腺素制剂的标签和报告，以确保患者安全，优化临床护理和研究。没有理由推迟实施该特别工作组制定的指南。

结论

一个由 SCCM 和 ESICM 组成的多国、多学科工作组建议在全球范围内统一去甲肾上腺素的配制、配发、研究和临床使用报告。与共轭酸盐制剂相比，去甲肾上腺素碱是首选的报告形式。

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