颅脑创伤后难治性高颅压的治疗
颅脑创伤后难治性高颅压的治疗
颅脑创伤(traumatic brain injury，TBI)是导致人类伤残和死亡的重要原因之一[1,2]。TBI后颅内血肿、脑挫裂伤、脑肿胀、脑积水等继发性病理改变可引起颅内压(intracranial pressure, ICP)升高[3,4]。如ICP持续升高进展为难治性高颅压(refractory intracranial hypertension, RIH)，将会对神经功能产生严重损害[5,6]。因此，对RIH的早期识别和治疗至关重要。
一、RIH的定义
成年人ICP的正常值为5~15 mm Hg，ICP持续>22 mm Hg即为颅高压(intracranial hypertension，IH)[5,7,8,9]。经过机械通气、镇痛镇静、渗透治疗、脑脊液引流、过度通气等治疗后，ICP仍持续升高即进展为RIH[4]。目前，不同研究中对RIH定义的ICP阈值和持续时间并不一致[4,10,11,12,13,14,15,16](表1)。
二、ICP升高的病理生理及阶梯化治疗方案
根据Monroe-Kellie定律，血液、脑脊液、脑组织以及其他成分在颅内的总体积是恒定的，其中任何一项的体积增加均须由另一项同等体积的减少抵消，否则即引起ICP的增加[9]。Langfitt等通过动物实验，绘制出ICP变化规律的颅内压力－容积曲线，证实了ICP随着颅内物质体积的增加呈指数形式上升[7]。这是TBI后脑挫裂伤和颅内血肿引起ICP急剧上升的原因[5,17]。美国第四版《重型颅脑创伤治疗指南》(以下简称为第四版指南)建议依据ICP监测信息对重型TBI患者进行治疗，以降低病死率，改善患者的预后。ICP监测分为有创和无创ICP监测，有创ICP监测是通过将探头置于脑室内、脑实质内、硬膜外、硬膜下或蛛网膜下腔等进行的监测。其中脑室内ICP监测既可作为ICP监测的金标准来提供最为可靠的ICP数据，又可释放脑脊液、作为控制ICP的有效手段[18]。无创ICP监测是通过经颅多普勒超声、视网膜静脉或动脉、视神经鞘的直径、视觉诱发电位监测来间接反映ICP的水平。第四版指南指出，当ICP>22 mm Hg时，应及时采取干预措施[8]。《西雅图国际专家共识：重型颅脑创伤患者颅内压监测的管理方案》提出，在实施ICP监测的情况下，以ICP为导向的零级至三级阶梯化治疗方案是目前针对TBI患者的重要管理策略[19,20]。零级措施包括：入住重症监护病房、气道和体温管理、镇痛镇静、床头抬高等。一级措施包括：渗透疗法(甘露醇、高渗盐水)、脑脊液引流、预防性抗癫痫治疗。二级治疗措施包括：轻度过度通气、充分镇静后予肌松剂治疗、通过补液和血管活性药物维持脑灌注压。三级治疗措施包括：亚低温疗法、巴比妥疗法、去骨瓣减压术(decompressive craniectomy, DC)。各阶梯治疗的强度随着病情的加重而逐级增大，每种干预措施均伴随相应的潜在并发症[5,21]。
三、针对RIH的治疗方式
根据阶梯化治疗方案，TBI后IH进展为RIH时需采取相应的三级治疗措施，包括：DC、巴比妥疗法和亚低温治疗[9,16,22]。但由于三级措施常伴有严重的潜在并发症，有学者尝试使用高渗盐溶液、腰椎穿刺引流及脑池造瘘术等其他治疗手段，也取得了较好的治疗效果[1,15,23,24]。
(一)DC
DC是ICP阶梯化治疗中最重要的一种方法。从生理学角度，骨瓣的去除为肿胀的大脑提供了额外的空间，成功克服了颅腔容积固定和没有顺应性的特点，降低了脑疝发生的风险[25]。Taylor等[26]在一项单中心随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)研究中，将入院后第1天ICP持续增高的患儿随机分为DC结合标准治疗组和标准治疗组，根据6个月后的格拉斯哥预后分级(GOS)和健康状况效用指数，得出DC结合标准治疗更能有效改善患儿的神经功能结局和生活质量的结论。而两项多中心RCT研究DECRA (Decompressive Craniectomy Trial)[14]和RESCUEicp (Randomized Evaluation of Surgery with Craniectomy for Uncontrollable Elevation of Intracranial Pressure Trial)[4]得出了不同的结论。DECRA研究随机将155例TBI后RIH患者随机分配至DC组或标准治疗组，比较6个月时扩展GOS(extended Glasgow outcome scale，GOS-E)，并将GOS-E 1~4分定义为预后不良。6个月时两组有相似的病死率，但DC组较标准治疗组的不良预后比率更高(分别为70%和51%，P＝0.02)[14]。RESCUEicp研究将408例TBI后RIH患者随机分配至DC组或标准治疗组，根据6个月时的GOS-E判定两组患者的神经功能结局，结果发现，虽然DC组的病死率更低(分别为26.9%和48.9%，P<0.01)，但其植物状态(分别为8.5%和2.1%，P<0.01)、低级重度残疾(分别为21.9%和14.4%，P<0.01)和高级重度残疾(分别为15.4%和8.0%，P<0.01)的比例却显著高于标准治疗组[4]。Sahuquillo和Dennis[27]、Sahuquillo和Arikan[28]将以上3项RCT研究进行荟萃分析，得出DC能够降低TBI后患者病死率的结论，但未得出DC可改善患者预后的结论[27,28]。3项研究针对的人群和所采用的方法有差异，可能也导致了其结论的不同。首先，DECRA研究[14]和RESCUEicp研究[4]均为多中心大样本研究，而Taylor等[26]的研究为单中心小样本研究，相对于前两者，后者可能存在偏倚。其次，3项研究对RIH患者进行DC治疗或标准治疗的随机化分组标准不同，DECRA研究中的随机化分组标准为1 h内ICP>20 mm Hg的时间超过15 min[14]；RESCUEicp研究中的标准为ICP>25 mm Hg的持续时间长达1~12 h[4]，这样的随机化标准虽然克服了DECRA研究中ICP阈值设置过低的缺点，但持续时间较长、时间跨度大，也可能导致研究结论趋向于DC治疗对患者的预后无益处。相比之下，Taylor等[26]研究的随机化分级标准则更加灵活，其随机化标准为ICP 20~24 mm Hg持续30 min，25~29 mm Hg持续10 min，>30 mm Hg持续1 min或有脑疝症状(单侧瞳孔散大或存在心动过缓)。这种更加灵活的随机化分组标准可能更有利于改善患者的预后。最后，与其他两项研究的重要区别为，Taylor等[26]的研究将DC治疗的对象设定为儿童，因此这种DC治疗的益处可能是儿童所特有的。
(二)巴比妥疗法
巴比妥酸盐是γ-氨基丁酸受体激动剂，通过降低脑组织代谢，减少脑血流量来控制ICP。由于存在心脏抑制、低血压和感染的风险，巴比妥酸盐通常只用于RIH的治疗[3,5]。1988年的一项多中心研究中，73例重型TBI后RIH的患者被随机分为戊巴比妥干预组和对照组，两组均采取相同的降低ICP的基础治疗措施，干预组在此基础上增加戊巴比妥治疗，结果发现，干预组的ICP有效控制率高于对照组(分别为32.4%和16.7%，P＝0.12)[10]。Marshall等[29]在一项针对55例重型TBI后RIH患者的研究中使用巴比妥类药物治疗，患者出院时的存活率为40%，1年后其中68%的患者神经功能恢复良好。然而，其后Roberts和Sydenham[30]进行的荟萃分析并未发现应用巴比妥酸盐治疗急性重型TBI可以改善患者的预后。尽管如此，第四版指南中仍建议在维持血流动力学稳定的情况下使用巴比妥疗法来控制RIH[8]。
(三)亚低温治疗
亚低温通过降低脑组织的代谢水平、脑组织耗氧量以及脑血流量来实现其神经保护作用[16,31,32]。亚低温疗法对ICP的降低作用得到大部分学者的认可，但对于患者神经功能结局的影响尚存争议[5,33,34,35]。Clifton等[36]将46例格拉斯哥昏迷评分(GCS)为4~7分的TBI患者随机分为常温组(37 ℃)和亚低温组(32~33 ℃)，发现接受亚低温治疗患者的神经功能得到更为明显的改善。在另一项RCT研究中，Marion等[37]发现，亚低温的疗效与TBI的严重程度有关，入院时GCS 3~4分的患者预后并未得到改善，而GCS 5~7分的患者预后改善明显。然而，Andrews等[38]对387例TBI后RIH患者分别进行亚低温治疗(32~35 ℃)和常温治疗，虽然两组的ICP均明显下降，但是6个月后亚低温组的病死率更高(HR＝ 1.45，P＝0.047)，且预后更差(GOS 5~8级者分别占26%和37%，P＝0.03)，推测这一结果与亚低温疗法产生的严重并发症相关。亚低温疗法常见的并发症包括：肺部感染、低血压、凝血功能紊乱和低钾血症等[35]。Cooper等[39]也指出，TBI后早期预防性低温并不能改善患者的神经功能结局。虽然对亚低温在TBI中的作用存在争议，亚低温治疗仍是其他方法无效时抑制RIH进展的一种有力措施。
(四)控制RIH的其他尝试
1．高渗盐溶液：
高渗盐溶液通过使血浆钠离子浓度升高增加血浆渗透压，建立跨越血脑屏障的渗透压梯度，从而起到降低ICP的作用[5]。一项研究中，20例TBI后RIH患者被随机分为两组，分别接受20 min内等量输注(2 ml/kg)7.5%高渗盐溶液和20%甘露醇的不同干预措施。该研究中的治疗目标为将ICP降至<25 mm Hg或将脑灌注压提高至>70 mm Hg。如首次输注高渗溶液后未达到上述目标，则在首次输注后的10 min内再次输注同一高渗溶液；如连续2次输注均无法有效控制ICP，则表明渗透治疗失败。甘露醇组的失败比例(7/10)显著高于高渗盐溶液组(1/10)。这一结果充分体现了高渗盐溶液在RIH治疗过程中的作用优势[11]。Eskandari等[15]尝试采用14.6%的高渗盐溶液治疗RIH，也得出了类似结论。
2．腰椎穿刺引流：
尽管存在IH时，尤其是RIH的情况下，进行腰椎穿刺存在脑疝的风险，但仍有部分学者探讨腰椎穿刺引流在RIH时的治疗作用。Badhiwala等[23]将腰椎穿刺引流治疗RIH的研究进行荟萃分析，显示在排除显著的中线移位以及基底池受压的情况下，腰椎穿刺引流不失为一种针对RIH的有效治疗手段。
3．脑池造瘘术：
鉴于DC治疗的严重并发症，近年来有学者提出将脑池造瘘术应用于TBI后ICP升高的患者。一项来自3个医学中心的临床研究对TBI后IH患者分别采取了单独DC治疗、DC结合脑池造瘘术治疗和单独脑池造瘘术治疗，6个月时的病死率分别为34.8%、36.4%和15.6%；平均GOS评分分别为2.8、3.7和3.9分[40]。另一项来自瑞士的单中心研究中，40例重型TBI患者被随机分为单纯DC治疗和DC治疗联合辅助性脑池造瘘术两组。联合疗法相比于单纯DC治疗具有更高的良好预后率(GOS≥5级者分别占61.5%和18.2%，P＝0.04)[41]。Giammattei等[24]报道采用脑池造瘘术成功治愈了1例TBI后RIH患者，为这一术式的应用于RIH的治疗奠定了基础。
四、总结及展望
尽管目前针对RIH的诊治已有部分研究，但各项研究对RIH的定义各不相同，这就给既往研究的汇总分析和新研究的开展带来困难。同时，灵活、合理的治疗方法是提高RIH治疗效果的关键。例如，在RIH合并大量的颅内血肿、明显的中线移位以及脑干受压的情况下，DC应为首选方法；当存在上述危重情况而患者存在有创操作的禁忌证，抑或家属无法承受相关风险而拒绝行DC时，高渗盐溶液、巴比妥及亚低温治疗等也可成为治疗RIH的有效措施[16]。此外，不同的治疗方式均可有效控制ICP，但并非所有方式在治疗后RIH的预后均能明显改善。临床上TBI的致伤原因和受伤机制多种多样，严格通用的治疗策略显然不足以应对危重复杂的病情变化。在ICP监测的基础上，近些年来主张通过脑组织氧合情况、使用压力反应性指数和连续脑电图评估脑自我调节功能、采用脑微透析识别脑组织氧供应不足、神经性低血糖和细胞代谢紊乱的多模态神经监测模式。多模态监测使神经重症的治疗模式从固定的程序化治疗策略向更加适合复杂危重病情的个体化方向转变[42]。来自循证医学的证据表明，在重型TBI患者中，采用局部脑组织氧分压结合ICP为导向的治疗能够比单纯基于ICP的治疗获得更好的预后[43]。因此，今后的研究应关注脑血流、氧合和代谢方面的变化，优化治疗策略，进一步改善RIH的治疗效果和患者的预后。
引用: 吕传祥, 李广林, 别黎. 颅脑创伤后难治性高颅压的治疗进展 [J] . 中华神经外科杂志, 2023, 39(6) : 641-644.