不同肾功能表现的重症患者，应用美罗培南时的PK/PD达标情况

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不同肾功能表现的重症患者，应用美罗培南时的PK/PD达标情况

尽管现代医学已取得了极大的进步，但细菌感染仍然与重症监护病房（ICU）中的高发病率和高死亡率密切相关。快速且有效的应用抗菌药物是成功治疗ICU患者细菌感染的关键性因素。

但ICU患者与普通患者相比，其严重疾病导致的生理学改变以及医疗设备的应用使得抗菌药物的药代动力学（PK）和药效学（PD）发生了改变^[1]。

抗菌药物暴露不足不仅会导致治愈率下降，而且还提高了耐药菌产生的可能性，为今后的治疗增加了困难；而剂量过高，则会增加药物的毒副作用，给危重患者的身体造成进一步的损伤。因此，对ICU患者采用合适的抗菌药物剂量十分重要。

美罗培南属于碳青霉烯类抗菌药物，对大多数革兰阴性菌具有抗菌活性，包括非发酵菌和产超广谱β-内酰胺酶或AmpC酶的肠杆菌。目前，美罗培南广泛应用于患严重感染或混合感染的危重患者中，对耐药菌引起的感染有一定的治疗效果。美罗培南的血浆蛋白结合率较低，仅为2%，主要以原形经肾脏排出。美罗培南在肾功能正常患者中的半衰期约为1h，而在肾功能不全患者中的半衰期增加至6h。研究证明美罗培南可通过血液透析清除 ^[2]。 

抗菌药物PK/PD是将药物浓度与时间和抗菌活性结合起来，阐明抗菌药物在特定剂量或给药方案下血液或组织浓度抑菌或杀菌效果的时间过程。因此，基于PK/PD原理制定的抗菌治疗方案，可使抗菌药物在人体内达到最大杀菌活性和最佳临床疗效并提高安全性，减少细菌耐药的发生和发展。

不同的抗菌药物依据不同的PK/PD参数，3个常用的PK/PD参数包括Cmax/MIC、AUC24h/MIC和%T＞MIC。

美罗培南作为时间依赖性抗菌药物，预测其临床和微生物学疗效的PK/PD靶值是其游离的血药浓度水平维持在目标菌株最低抑菌浓度( MIC) 之上的时间占给药间期的百分比，即%fT＞MIC。研究证明要取得良好的抗菌效果，碳青霉烯类的%fT＞MIC期望值应达到40％～50%，而最近的研究表明100%T＞MIC 甚至100%T＞8-10×MIC的PK/PD靶值更适用于重症患者 ^[2]。

ICU患者具有不同的肾功能表现，包括急性肾损伤、肾脏清除率增加以及应用肾脏替代治疗的患者等，对这些患者采用合适的抗菌药物剂量是一个挑战。美罗培南作为ICU患者的常用抗菌药物，了解其在这些患者中的PK/PD达标情况具有重大的临床意义。

一项于今年3月份发表的题目为《万古霉素和美罗培南在持续低效透析重症患者中的药代动力学和药效学特征》的文章对进行持续低效透析（SLED）并接受美罗培南治疗的ICU患者进行了前瞻性评估 ^[2]。对纳入研究的患者按照美罗培南的标准给药方案（0.5-1.0g, ivd 15-30min, q12-24h）进行给药，并且在患者进行SLED的前、中和后期采集血样以进行PK/PD计算。

研究共纳入21例接受美罗培南治疗的患者，在接受SLED治疗前美罗培南的中位血浆浓度为28.0mg/mL，在接受SLED治疗后美罗培南的中位血浆浓度为6mg/mL，美罗培南的平均清除率为78%。在MIC值为1、4和8mg/L时，患者中分别有17例（85%）、14例（70%）和10例（50%）可以达到100%T＞MIC；分别有19例（95%）、18例（90%）和11例（55%）可以达到70%T＞MIC。

该研究表明接受SLED的ICU患者在应用美罗培南时，清除率提高了3倍，但尽管如此，除了较高的MIC值外，患者总体上具有较高的PK/PD达标率。为了在接受SLED的ICU患者中得到好的治疗效果，研究建议采用美罗培南1g q12h或1g q8h作为维持剂量。

ICU患者中不仅有因肾功能衰竭而导致药物清除减少的情况，还有的患者表现为肾脏清除率增加（ARC）。去年发表在Infect Drug Resist上的一篇题为《亚洲ICU患者中肾清除率增加与抗菌药物PK/PD靶值不达标相关：一项前瞻性观察研究》的文章研究了ICU患者中ARC的发生率，危险因素以及对β-内酰胺类（哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟和美罗培南）PK/PD达标情况产生的影响 ^[3]。

研究纳入了无慢性肾脏疾病的ICU患者，收集患者的尿液样本用以计算肌酐清除率，当患者肌酐清除率（CLcr24hr）＞130mL/min/1.73m²时定义为ARC患者。此外，研究人员在抗菌药物给药期间和下一次给药前收集患者的血液样本以进行PK/PD计算。

整个研究期间，共纳入100例患者，其中46例（46%）表现为ARC，较低的年龄（＜50）和较低的序贯脏器衰竭评分（SOFA）增加了ICU患者ARC的可能性。

在应用美罗培南时（1g q8h），当设置的目标靶值较低时（50% T＞MIC），ARC患者和非ARC患者在PK/PD达标方面无显著性差异（90% vs 100%）；但当提高PK/PD目标靶值时，ARC患者相较于非ARC患者具有较低的PK/PD达标率（目标值为50%T＞4MIC时，46% vs 93%，p＜0.05；目标值为100%T＞MIC时，31% vs 86%，p＜0.05；目标值为100% T＞4MIC时，8% vs 43%，p＜0.05），如图1所示。

该研究表明在ARC患者中，美罗培南常规给药方案具有较低的PK/PD达标率，抗菌药物暴露不足。

图1. ARC患者和非ARC患者在应用美罗培南时的PK/PD达标情况

许多指南建议在ICU患者（特别是具有不稳定肾功能风险的患者）应用β-内酰胺类药物时进行治疗药物监测（TDM）以优化抗菌药物治疗。最近一项研究回顾性分析了接受美罗培南常规剂量治疗（1g q8h或2g q8h）且进行TDM的ICU患者，以评估美罗培南在这些危重患者中是否达到有效的目标浓度 ^[4]。

研究定义美罗培南的PK/PD目标靶值为100%T＞4MIC（谷浓度≥8.0mg/L）。结果显示，美罗培南的中位谷浓度为10.9mg/L，39.3%的监测样本未达到目标谷浓度，2.1%的监测样本浓度过高（45mg/L）足以引起毒副反应。

研究还发现肾功能与抗菌药物剂量之间存在相关性。当患者肌酐清除率＜70mL/min或接受肾脏替代治疗（RRT）时，采用美罗培南常规给药方案即具有较高的PK/PD达标率，但当患者肌酐清除率＞100mL/min时，PK/PD达标率降低。作者还表示肾损伤患者在注意到抗菌药物毒副作用时才需要进行TDM，而正常肾功能患者通过TDM能更有效的达到PK/PD目标靶值。

ICU患者因具有不同的肾功能表现，在应用美罗培南等抗菌药物时需要根据实际情况调整给药方案以提高PK/PD的达标率。对于ICU患者，如何有效的应用抗菌药物，提高PK/PD达标率，增加安全性，降低毒副作用是临床所面临的巨大挑战，目前关于此方面的研究和共识还不完善，未来，需要医护人员和科研工作者进行更加深入的研究。

参考文献：[1]Wang C.et al.Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of Seven Antimicrobials for Empiric  Treatment of Adult Bloodstream Infections with Gram-Negative Bacteria in China. Microb Drug Resist, 2019.
[2]Oliveira M.S.et al.Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Characteristics of  Vancomycin and Meropenem in  Critically Ill Patients Receiving Sustained Low-efficiency Dialysis. Clin Ther, 2020. 42(4): p. 625-633.[3]Wu C.C.et al.Augmented renal clearance is associated with inadequate antibiotic  pharmacokinetic/pharmacodynamic target in Asian ICU population: a prospective  observational study. Infect Drug Resist, 2019. 12: p. 2531-2541.[4]Scharf C.et al.Therapeutic Drug Monitoring of Meropenem and Piperacillin in Critical  Illness-Experience and Recommendations from One Year in Routine Clinical Practice. Antibiotics (Basel), 2020. 9(3).

来源于医学界急诊与重症频道

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