重症脓毒症患者连续或间断美罗培南给药，结局？

重症脓毒症患者连续或间断美罗培南给药

     脓毒症（Sepsis）是感染引起宿主反应失调，可导致危及生命的器官功能损害，是高病死率的临床综合征。脓毒症和脓毒性休克（Septic Shock）每年影响全球数百万人，早期识别和适当处理对于改善疾病的预后至关重要。书籍广告
      美罗培南是一种广泛使用的碳青霉烯类抗生素。当通过连续输注以提供高于最低抑菌浓度的药物水平时，美罗培南表现出最大的药效学功效。系统综述表明持续或延长给药可以降低脓毒症患者的死亡率。因此2021拯救脓毒症行动指南(Surviving Sepsis Campaign Guideline)中建议延长给药而非间歇性给药。      危重患者连续输注与间歇给药美罗培南（MERCY）多中心、双盲随机对照试验旨在验证以下假设：在败血症危重患者中，与间歇性给药相比，连续给药将降低新的抗菌药物耐药性和死亡率。该研究招募了 4 个国家（克罗地亚、意大利、哈萨克斯坦和俄罗斯）26 家医院 31 个重症监护病房的重症脓毒症或脓毒性休克患者。该研究结果由Monti G等于今年6月发表于JAMA。607名患者于2018年6月5日至2022年8月9日期间入组，90天随访，最终于2022年11月完成研究。
      主要结局：患者被随机分配接受等剂量的美罗培南，连续给药（n = 303）或间歇给药（n = 304）。主要结局是第28天全因死亡率和全耐药或泛耐药细菌出现。4个次要结局包括第28天存活且未使用抗生素的天数、第28天存活并脱离重症监护室、第28天累计SOFA评分、第90天全因死亡率。不良事件为癫痫发作、过敏反应和死亡。
      结果：所有 607 名患者（平均年龄，64±15岁；203 名女性 [33%]）均纳入28天主要结局，并完成了90天的死亡率随访。369 名患者（61%）患有感染性休克。从入院到随机分组的中位时间为 9 天（IQR，3-17 天），美罗培南治疗的中位持续时间为 11 天（IQR，6-17 天）。主要结果没有统计学差异，第28天连续给药组中142名（47%）患者和间歇给药组中149名（49%）患者死亡或出现耐药细菌（相对风险，0.96[95%CI，0.81至1.13]，P=0.60）。4个次要结局亦没有统计学差异。在第28天，连续给药组的中位无抗生素天数为3天（IQR，0至15天），间歇给药组中位无抗天数为2天（IQR:0至15天，P=0.40）。总死亡率无显著差异（连续给药组为30%，间歇给药组33%；相对风险为0.92[95%CI，0.73-1.17]，P=0.50）。90天时，连续给药组（127/303）和间歇给药组（127/304）死亡率无显著差异（两组均为42%；相对风险为1.00[95%CI，0.83-1.21]，P=0.97）。连续给药组第28天出现新的全耐药或泛耐药菌比例为24%，间歇给药组为25%（相对风险，0.94[95%CI，0.71-1.26]，P=0.70）。两组中均未报告与研究药物相关的癫痫发作或过敏反应的不良事件。书籍广告
      结论：在重症脓毒症或脓毒性休克患者中，与间歇性给药相比，连续给药美罗培南并不能改善死亡率和出现全耐药或泛耐药菌的结果。
      局限性:      1)临床实际情况下医生可以在整个研究期间改变美罗培南的剂量（加倍或减少剂量），治疗也可能中断。然而，本研究对参与中心提供了用药剂量的指导，因此试验中很少改变治疗决定。      2)本研究未对美罗培南进行常规治疗浓度监测，因为在试验开始时，尚未发布关于β-内酰胺类抗生素治疗药物监测的明确建议。      3)这项研究可能没有比较比主要结果更微小的疗效差异。然而，该试验完全满足估计的样本量和检验效能，是迄今为止针对该研究问题的最大规模随机对照试验，且在亚组分析中得到近似结果支持了研究结果的可靠性。      4)该研究没有收集基线感染微生物的治愈数据，因为微生物治愈并不总是反映临床治愈情况。

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点评

过去 20 年人们通过共同努力提高对脓毒症的认识并减少使用适当抗生素的时间来改善脓毒症的结局。然而，脓毒症死亡率仍然很高，广谱抗生素使用增加也可能会加速耐药菌的出现。确定抗生素使用策略，同时改善患者的治疗结果并降低抗生素耐药性一直是诱人的目标。延长输注β-内酰胺抗生素仍然可能使一些脓毒症患者受益，首先，在该文章中患者在随机分组前住院时间中位数为9天（连续给药组）和8天（间歇给药组），在重症监护室中位数为5天（两组），并且大多数患者入组前已经在服用抗生素。因此，与大多数招募社区发病脓毒症患者的脓毒症试验相比，许多患者因其他疾病入院，这些疾病可能导致预后不良，且结局不会因随机分组时抗生素给药选择不同而改变。其次，该RCT结果仅限于美罗培南，不能外推所有β-内酰胺抗生素。因为既往有Meta分析表明延长输注可能有益但该收益限于哌拉西林/他唑巴坦而不适用于头孢菌素或碳青霉烯类抗生素。第三，该试验纳入对象中只有10%确诊有血流感染。因此，下结论还需要专门针对确定侵袭性感染（例如G-菌血症）患者的大型、充分有力的试验。考虑到上述因素，同时目前也没有证据表明延长输注会造成不良结果，目前尚不清楚 MERCY 试验是否会影响临床指南推荐。

原文：Monti G, Bradić N, Marzaroli M, et al. Continuous vs Intermittent Meropenem Administration in Critically Ill Patients With Sepsis: The MERCY Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2023. Jun 16:e2310598.

来源于华山抗生素所，摘译：徐蒙  审校：秦晓华

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