抗凝药物的安全性问题及管理
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抗凝药物的安全性问题及管理
血管血栓性疾病(包括动脉粥样血栓形成、缺血性卒中、静脉血栓栓塞症、动脉栓塞症等)是全球首位致死、致残性疾病。据2016年WHO发布的数据[1]，全球5 690万例死亡者中有1 520万例死于缺血性心脏病和卒中。在欧美国家，静脉血栓的发病率为(100～114)/10万人口[2,3]。我国2008年一项对22个地区60多家三级甲等医院的统计显示，住院患者肺栓塞的发生率为0.1%[4]。抗凝药物是预防或治疗这些疾病的有效手段，在静脉血栓栓塞症的治疗和预防以及房颤患者脑卒中的预防中发挥了重大的作用，但同时也带来了许多安全性问题。
1 抗凝药物是导致严重药物相关事件的常见原因
Bond等[5]对美国卫生和公众服务部MedPAR数据库中148 759例住院期间发生ADR的患者进行了病因调查，结果显示其中11 067例(7.44%)的ADR与抗凝药物有关，抗凝药物在25种可疑药物中居第4位。Monaco等[6]报道，截至2014年12月WHO-VigiBase数据库共收到115 412例抗凝药物相关不良反应/事件报告，其中可疑由达比加群酯、华法林、利伐沙班和阿哌沙班导致的不良反应/事件的占比分别为51%、28%、19%和2%。Carrasco-Garrido等[7]对西班牙国家住院数据库数据的分析结果显示，2010至2013年因抗凝药物相关不良反应住院的患者为50 042例，占所有因ADR住院患者(784 635例)的6.38%，且呈逐年上升趋势。抗凝药物导致的不良反应/事件常常是严重的甚至是致命的。Juntti-Patinen和Neuvonen[8]对2000年赫尔辛基大学医院1 511例患者的病历进行了分析，75例死亡可能或肯定是药物所致，其中20例(26.7%)与抗凝药物相关(华法林占15例)。
2 抗凝药物相关的安全性问题
抗凝药物治疗中最常见的安全性问题是出血。Moore等[9]对美国不良反应数据库的数据分析结果显示，美国每年有33 171例65岁以上老年人因华法林相关不良反应/事件住院，每年约67 200例患者发生华法林相关出血。Eek等[10]对挪威药物信息和药物警戒中心2013年6月至2015年5月收到的409例华法林、达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班相关ADR报告进行分析的结果显示，出血是最常见的ADR(348例，85.1%)，其中颅内出血183例，皮肤黏膜出血63例，胃肠出血49例，其他部位出血或出血性贫血53例；因出血死亡者62例(56例颅内出血，6例胃肠出血)。新型口服抗凝药致出血事件的发生率低于华法林，但可诱发肝损伤[11,12,13]、皮疹及皮肤损伤[14]、肾损伤[15]等，也不容忽视。肝素类抗凝药可诱导血小板减少症，不同类型的肝素给药方法致血小板减少症的发生率为<1%～5%[16]。
3 抗凝药物安全管理的复杂性
抗凝药物存在的安全性问题与多种因素有关。
(1)药物本身的原因。例如，华法林治疗窗窄，个体差异较大，与多种药物和饮食等存在相互作用，用药期间需要频繁监测INR，且容易发生用药错误。Henriksen等[17]对2014年1月1日至7月8日丹麦患者安全数据库中涉及抗凝药物的用药错误报告进行了回顾性分析，结果显示147例抗凝药物用药错误报告中96例(65.3%)为华法林使用错误。
(2)血栓形成可以发生在身体的任何部位和多种病理状态下，血栓性疾病是涉及多系统、多学科的疾病，抗凝药物在临床许多科室广泛使用，且适应证、使用时机、药物选择均有很大不同，导致用药安全管理较复杂和困难。例如，服用华法林的癌症患者接受手术治疗前，需要暂停华法林，以防增加术中出血的风险；手术创伤可激活血栓形成的病理生理过程，增加术后静脉血栓栓塞症的风险，需要重新启动抗凝治疗，术后"衔接"的抗凝药物推荐选择达肝素钠和依诺肝素[18]。
(3)应用抗凝药物的患者多为病理状态下的特殊人群，老年患者较多，肝肾功能较差，且绝大多数为需要长期口服用药的门诊患者，监管困难。Sennesael等[19]对89例可预防性口服抗凝药相关的严重血栓栓塞和出血事件患者的研究结果显示，其中年龄≥75岁者占65%(58例)，肌酐清除率<50 ml/min者占45%(40例)，事件发生在家中者占79%(70例)。Carrasco-Garrido等[7]报道，西班牙国家住院数据库中50 042例抗凝药物相关ADR住院患者的年龄为(79.4±9.5)岁，23.4%(11 708例)的患者伴有肾脏疾病。
(4)新抗凝药、新适应证的安全性数据尚少。达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班和贝曲西班等均为近十余年来陆续上市的新药，上市前的临床适应证主要为房颤、静脉血栓栓塞症，上市后临床适应证逐渐扩大(如采用新型口服抗凝药联合抗血小板药治疗ACS[20])，应用人群更加广泛，其安全性尚需要更多的研究加以证实。
4 加强抗凝药物的安全管理
随着近年来新型口服抗凝药物的上市和更加广泛的应用，加强抗凝药物的安全管理势在必行。本期刊登的美国明尼苏达大学药学院陆芸[21]总结的美国抗凝药物安全管理的经验，值得我国借鉴。
由于抗凝药物应用涉及多个学科，各学科医务人员均应关注抗凝药物的安全管理，严格遵循相关指南与共识，例如《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[22]、《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[23]、《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)》[24]等，规范抗凝治疗流程，建立有药师参与的抗凝门诊，确保患者用药安全。
随着抗凝药物在临床的广泛应用，其安全性也成为临床研究的热点。本期刊登了3篇与抗凝药物安全性相关的论著和1篇综述，李峥嵘等[25]观察了使用华法林抗凝治疗早期INR对服药7 d后抗凝强度的影响，唐莲等[26]探讨了肾脏替代治疗期间使用阿加曲班后发生透析器凝血事件的危险因素，赵紫楠等[27]采用meta分析的方法对ACS患者在抗血小板治疗基础上联用新型口服抗凝药物后发生大出血和主要心血管事件的风险进行了综合评估，希望能对临床抗凝药物治疗的安全管理有所帮助。
引用: 蔡晧东. 关注抗凝药物的安全管理 [J] . 药物不良反应杂志, 2019, 21(4) : 241-243.