高龄心房颤动患者的抗凝治疗
高龄心房颤动患者的抗凝治疗
心房颤动（房颤）显著增加卒中风险，抗凝治疗可以有效预防房颤患者卒中，是房颤综合管理的重要组成部分。值得关注的是，我国栓塞高风险的房颤患者中仅有约6%接受了抗凝治疗［1］。抗凝不充分部分原因与房颤知晓率较低有关，更重要的原因是担心抗凝导致出血风险增加，特别是针对高龄房颤患者，临床医生抗凝治疗的意愿进一步降低。
按照中国老年医学学会以及中华医学会老年医学分会的定义，≥75岁或80岁称为高龄老年人，≥85岁或90岁称为超高龄老年人［2, 3］，这一标准与其他国家相关指南以及文献中的定义基本一致。临床实践中确实存在的巨大挑战是：一方面老年房颤患者不但血栓栓塞风险增加，同时卒中死亡率也显著增加，另一方面随着年龄增长，抗凝治疗导致的大出血，包括颅内出血的风险也随之上升。当今中国人口老龄化趋势日益明显，住院以及门诊高龄房颤患者越来越常见，高龄房颤患者的抗凝治疗值得给予重视。本文在新近发表文献的基础上，讨论高龄房颤患者抗凝治疗相关的几个重要临床问题，以期引起临床对本领域的进一步关注。
高龄老年共病患者多重用药安全性管理专家共识2021（附PDF）
一、高龄房颤患者抗凝治疗可否获益
高龄房颤患者抗凝治疗的有效性以及安全性已得到很多研究的支持。一项回顾性队列研究入选了11 760例年龄≥75岁的房颤患者（≥85岁占比41%），接受华法林或非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOAC）抗凝治疗的比例为42.4%。研究分析了卒中以及颅内出血事件的发生率，结果显示高龄房颤患者可以从抗凝治疗中净获益［4］。中国香港的一项研究也显示≥80岁的房颤患者可以从华法林抗凝治疗中净获益，抗凝治疗可以减少7.2~8.0个缺血性卒中以及颅内出血事件/100例患者/年，抗凝治疗患者生存率及无事件生存率较未抗凝者均明显改善［5］。
超高龄房颤患者同样可从抗凝治疗中获益，甚至净获益更高［4］。中国台湾健康保险研究数据发现，≥90岁的房颤患者服用华法林治疗明显降低卒中风险（3.83%比5.75%，HR=0.69，95%CI：0.49~0.96），且未增加颅内出血风险［6］。Raposeiras-Roubín等［7］的回顾性研究也发现，≥90岁的房颤患者NOAC抗凝组较不抗凝组有效性终点事件（死亡+血栓栓塞）明显减少，同时安全性终点事件（需要住院的出血事件）并没有显著增加。
ELDERCARE-AF研究是2020年发表的一项随机对照研究。该研究入选984例年龄≥80岁不适合标准抗凝的房颤患者，入组患者平均年龄86.6岁。研究按1∶1比例分为艾多沙班很低剂量组（15 mg/d）与安慰剂组，平均随访466 d，结果显示艾多沙班很低剂量组卒中或体循环栓塞风险降低66%（2.3%比6.7%，HR=0.34，95%CI：0.19~0.61），而大出血发生率并没有明显增加［8］。
真实世界中高龄、生活自理能力弱、认知障碍、衰弱以及跌倒风险高是老年房颤患者未能接受抗凝治疗的独立危险因素。目前认为衰弱带来的出血绝对风险轻微增加不足以抵消抗凝治疗带来的获益［9］，跌倒病史不是抗凝治疗颅内出血风险增加的独立危险因素，高跌倒风险房颤患者抗凝治疗获益仍明显高于严重出血的风险，只有少数情形，如癫痫、严重多系统萎缩等才是抗凝治疗禁忌证［10］。没有证据显示认知障碍增加颅内出血风险，抗凝治疗可以延缓认知障碍进展，如服药依从性良好，应坚持抗凝治疗。
二、高龄房颤患者如何选择抗凝药物
华法林目前仍是瓣膜病相关房颤以及合并严重肾脏疾病［肌酐清除率（creatine clearance，CrCl）<15 ml/min］的房颤患者抗凝治疗的唯一选择。但对于非瓣膜性房颤患者的抗凝治疗，NOAC有效性至少不劣于华法林，安全性提高，NOAC的Ⅲ期临床研究的亚组分析结果显示，亚洲人群应用NOAC降低卒中及体循环栓塞的幅度优于非亚洲人群［11］。
NOAC在高龄房颤患者抗凝中同样具有优势。一项包含44万例年龄≥75岁的房颤患者的荟萃分析研究结果显示，NOAC较华法林可以更有效地预防卒中及体循环血栓栓塞，总体大出血风险与华法林相当，但颅内出血及致死性出血风险显著降低［12］。真实世界的研究也证实NOAC不仅可以降低高龄房颤患者抗凝治疗的颅内出血、总体不良事件以及死亡风险，而且在超高龄房颤（≥90岁）人群中具有同样的作用［6，13］。
Ⅲ期临床研究数据的事后分析显示各种不同的NOAC与华法林的有效性及安全性比较结果不受年龄影响［14, 15, 16, 17］。虽然迄今为止尚无头对头直接比较的随机对照研究，非直接比较研究结果显示不同的NOAC可能具有不同的有效性及安全性。队列研究以及真实世界的研究中，超高龄房颤患者服用达比加群110 mg在降低卒中和体循环栓塞风险方面优于利伐沙班；衰弱老年房颤患者抗凝治疗大出血风险阿哌沙班<达比加群<利伐沙班，阿哌沙班在减少卒中与颅内出血方面也优于利伐沙班［18, 19］。荟萃分析研究结果发现高龄房颤患者应用各种不同的NOAC抗凝治疗的有效性相似，阿哌沙班及艾多沙班安全性更好。利伐沙班大出血风险较阿哌沙班以及艾多沙班分别增加69%和37%，达比加群大出血风险较阿哌沙班增加47%，差异均具有统计学意义（P均<0.05）［12］。鉴于阿哌沙班、达比加群110 mg以及艾多沙班较华法林均可显著降低大出血风险，有学者建议老年人群以及出血高风险人群优先选择上述NOAC［20］。
三、如何把握高龄房颤患者抗凝强度与药物剂量
华法林最佳抗凝强度为国际标准化比值（INR）2.0~3.0，此时出血和血栓栓塞的风险均为最低。由于缺乏大型临床研究证据支持，老年房颤患者应用华法林能否采用较低的INR目标值一直存在争议。高龄房颤患者平衡血栓及出血风险后，INR维持在有效值的低限具有一定程度的合理性，2016年老年人房颤诊治中国专家建议推荐≥75岁人群华法林抗凝强度维持在INR 1.6~2.5［2］。
常规凝血功能检测结果对于NOAC应用的意义非常有限。与华法林血药浓度治疗窗很窄不同，NOAC治疗窗浓度范围非常宽泛。能够精准测定NOAC浓度的方法尚未能广泛应用于临床，但研究显示通过凝血因子活性监测结果指导NOAC使用剂量的方法并不能改善房颤患者的临床结局［21］。ENGAGE-AF研究的事后分析结果也支持根据患者临床特征，而不是药物浓度或凝血因子活性选择NOAC剂量的应用策略［22］。
我国NOAC药品说明书推荐≥80岁房颤患者达比加群使用剂量为110 mg，≥75岁可考虑使用110 mg剂量，各种Ⅹa因子抑制剂无需单纯因为年龄调整剂量。临床实践中考虑到出血风险，以及高龄老年人，尤其是超高龄老年人的具体情况，需要以低于说明书推荐剂量使用时，建议选择有证据支持的NOAC剂量。由于药代动力学特征有别于高加索人群，利伐沙班在日本获得批准的剂量低于其他国家或地区普遍使用的剂量（日本推荐剂量：若CrCl≥50 ml/min，15 mg/d，若CrCl 30~49 ml/min，10 mg/d），该剂量在日本房颤人群抗凝治疗中的有效性和安全性不劣于华法林［23］。艾多沙班目前在我国只有高剂量用法（60 mg，1次/d；若CrCl 15~50 ml/min，体重≤60 kg或有特殊的合并用药时剂量减半）获得批准。ENGAGE-AF研究中，艾多沙班高剂量组有效性优于低剂量组（30 mg，1次/d），但低剂量组在降低大出血包括颅内出血风险方面优于高剂量组［24］，且净获益更多（卒中/血栓栓塞、大出血、全因死亡风险降低）［25］。ELDERCARE-AF研究显示艾多沙班15 mg/d也可以有效且相对安全地用于不适合标准剂量的高龄房颤患者［8］。
四、抗凝治疗后出血的预防及管理
HAS-BLED评分仍然是房颤抗凝出血风险评估最常用的方法。评分高不是抗凝治疗的禁忌证，风险评估的意义在于提示抗凝治疗前应积极改善可纠正的危险因素（如未经控制的高血压），治疗潜在可能引起出血的已知疾病（如消化性溃疡），并优化合并用药。高龄房颤患者NOAC抗凝治疗虽然较华法林显著降低颅内出血和致死性出血风险，但消化道出血风险增加［8，12］。为了减少服用NOAC后的消化道出血，可以加用质子泵抑制剂。需要注意的是，质子泵抑制剂降低达比加群的血药浓度，但不影响Ⅹa因子抑制剂的抗Ⅹa活性。
高龄房颤患者抗凝治疗后出血的处理原则和其他人群相似。轻微的出血（皮肤、口腔等）不需要停药。考虑到高龄患者耐受性往往较差，大出血时应更早、更积极地实施支持治疗。关键部位或威胁生命的出血，建议使用逆转剂［26］。维生素K可以在24 h内逆转华法林的抗凝作用。依达赛珠单抗是达比加群特异性逆转剂，能立即、彻底、持续地逆转达比加群的抗凝活性［27］。Andexanet alfa是Ⅹa因子抑制剂的特异性逆转剂，输注后12 h可以降低利伐沙班和阿哌沙班92%的抗Ⅹa因子活性［28］。非特异性逆转剂包括凝血酶原复合物、活化的凝血酶原复合物及重组Ⅶa因子等，非特异性逆转剂可以在不能获取特异性逆转剂时使用。
大出血稳定之后是否以及何时重启抗凝治疗需要多学科团队的意见［10，26］。多数情况下，消化道出血稳定并去除可逆原因后可以重启抗凝治疗。高龄患者尤其是亚洲人群颅内出血后再发风险高，一般不建议重启抗凝治疗，可以考虑采用左心耳封堵（left atrial appendage occlusion，LAAO）的方法预防血栓栓塞［9，26］。
五、高龄房颤患者抗凝治疗的替代方式
临床实践中阿司匹林以及其他抗血小板药物仍然广泛用作房颤患者抗凝治疗的替代方法，尤其是在高龄房颤患者中。临床研究证据显示，高龄房颤患者使用抗血小板药物预防卒中及血栓栓塞的作用远远低于华法林，同时并不能降低出血风险［29］。2016和2020年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）房颤管理指南认为单独抗血小板治疗预防卒中无效且可能有害（尤其是在老年人群中），为Ⅲ类适应证［9, 10］。
LAAO可以作为房颤抗凝治疗预防卒中的替代方法。LAAO预防卒中的作用不劣于口服抗凝药（华法林和NOAC），可以明显降低出血性卒中的发生率［30］。虽然应用于临床已有较长时间，但在近年的房颤指南中，LAAO依然是Ⅱb类适应证，可以考虑用于存在长期抗凝治疗禁忌的房颤人群的卒中预防［9，31］。LAAO预防卒中的有效性和安全性尚需更多的随机对照研究证据支持，房颤患者LAAO术后停止抗凝治疗可能导致卒中的总体风险控制不足［9］。
综上，高龄房颤，包括超高龄房颤患者，可以从抗凝治疗中净获益。如果没有抗凝治疗禁忌证，应积极予以抗凝治疗。NOAC在高龄非瓣膜性房颤患者抗凝中同样具有优势，不同的NOAC在高龄房颤抗凝中的有效性和安全性可能并不完全一致。临床实践中当高龄房颤患者需要以低于说明书推荐剂量使用NOAC时，建议选择有证据支持的NOAC剂量。抗血小板治疗不应单独用于高龄房颤的卒中预防，LAAO在高龄房颤患者中的应用需严格掌握适应证。
引用: 陈太波, 荆志成, 方全, 等. 关注高龄心房颤动患者的抗凝治疗 [J] . 中华心血管病杂志, 2022, 50(1) : 20-24.
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