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了解危重患者的抗菌药代动力学以优化抗菌治疗
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介绍
重症监护病房 （ICU） 患者的病理生理改变
Vd 的变化
脓毒症期间血管通透性增加和水肿的发展可能导致液体从血管内隔室大量转移到间质间隙;这增加了抗菌药物的Vd。值得注意的是，危重疾病的初始管理（通常涉及液体、正性肌力药物和血管加压药）加剧了这种现象。具有低Vd的亲水性药物（特别是β-内酰胺类、氨基糖苷类和万古霉素）更容易受到这些病理生理变化的影响。胸腔积液、腹水和手术引流等因素可能会进一步扩大这些药物的 Vd。
低白蛋白血症常见于危重症患者，超过 40% 的 ICU 患者的基线血清白蛋白浓度低于 25 g/L。这可能导致药物-白蛋白结合的改变，特别是对于与血浆蛋白高度结合且常用于 ICU 环境的药物;这些药物包括头孢曲松、头孢唑林、厄他培南、棘白菌素类和替考拉宁。这些药物表现出相当高的血浆蛋白结合，水平高达95%。因此，低白蛋白血症可能导致血液中未结合药物的比例增加;该部分自由分布到组织中，进一步扩展了这些药物的Vd。随着时间的推移，Vd 的增加可能会降低最大血浆/血清药物浓度 （Cmax） 和总药物浓度。这可能导致潜在的剂量不足并提供亚治疗浓度。在治疗的初始阶段可能需要增加剂量，并且需要根据未结合的药物水平进行调整。
药物CL的变化
随着疾病的进展，器官功能恶化可能导致多器官功能障碍综合征。在这种情况下，外周器官（如胃肠道和肾脏）的灌注受损可能会阻碍药物的吸收和消除。此外，肝血流量减少可能导致药物代谢减少;这与经历显著肝脏代谢和高摄取率的药物尤其相关。慢性肝衰竭可能进一步影响肝脏药物代谢，导致药物剂量减少;在这种情况下，在严重肝硬化中减少棘白菌素的剂量。
改变药物 CL 是危重患者维持剂量 （MD） 调整的关键决定因素。增强的肾脏消除，也称为增强肾清除率（ARC），是在危重患者中观察到的重要现象，可能会显着影响药物PK。在临床实践中，测得的尿肌酐清除率 （CrCl） 值为 ≥130 mL⋅min-1⋅1.73 米-2最常用作定义 ARC 的临界值。液体复苏和血管加压药导致的高动力状态可能导致肾脏等主要器官的血流量增加，从而增加肾脏排泄。肾功能储备的概念也被用来解释ARC的潜在机制。这个概念是指肾脏通过肾单位募集、增加肾血流量和高滤过来增加肾小球滤过率的能力;它见于某些疾病，如全身炎症反应综合征、创伤、烧伤和怀孕。在患有神经系统疾病的人群中，脑-肾串扰被认为是一种潜在的机制。值得注意的是，自主神经失调可能导致肾脏和脑灌注的不同改变，并且相互串扰可能会增强两个器官灌注的整体调节。发生 ARC 的危险因素包括年轻、脓毒症、创伤、手术或神经外科手术、发热性中性粒细胞减少症和烧伤。主要通过肾脏清除的亲水性药物在ARC存在下，CL可能会发生实质性变化。在他们对一组危重患者的研究中，Udy等显示肌酐 CL 升高与β-内酰胺暴露不足之间存在很强的相关性。一些观察性研究也报告了创伤性脑损伤和脓毒症病例的类似结果。
在这种情况下，一项针对危重患者（接受医院获得性或呼吸机相关性肺炎 [VAP] 治疗）的回顾性单中心研究发现，高剂量 β-内酰胺类治疗方案与改善结局（治疗失败率和复发率降低）相关，而不会增加不良事件。值得注意的是，ARC的剂量建议最近已添加到新抗生素药物的包装说明书中。
用于评估肾小球滤过率的方法需要特别考虑。Cockroft-Gault、慢性肾脏病流行病学合作和肾脏疾病方程中的饮食调整已被证明低估了危重患者的肾功能。因此，必须每天评估测得的 CrCl，以更好地识别接受亲水性抗生素（例如β-内酰胺类药物、万古霉素或氨基糖苷类药物）的患者的 ARC。在这种情况下，最近的一项研究发现，队列中大多数发生 ARC 的患者在入院后第一周内出现;此外，一半的病例在3天内出现。ARC的持续时间差异很大，中位数和最长时间范围分别为5天和1个月以上。
值得注意的是，肾脏排泄的改变也可能导致不同程度的肾功能损害。
超过 50% 的 ICU 住院患者患有急性肾损伤，20%-25% 的受影响个体在第一周内需要肾脏替代治疗 （RRT）。在这种情况下，肾功能不全患者的抗菌药物剂量要复杂得多。RRT 等体外疗法的给药进一步增加了解释或预测抗菌 PK 的复杂性。在这种情况下，PK 的变化取决于体外回路的特定特征，例如膜通透性、治疗强度和药物本身的理化性质（包括分子大小、电离程度、蛋白质结合程度以及亲水性或亲脂性）。在这种情况下，残余肾功能也有助于药物排泄，在计算最佳药物剂量时可能是一个额外的混杂因素。由于接受 RRT 的危重患者内部和患者之间的抗生素浓度差异很大，因此在这种情况下，选择最佳经验性抗菌治疗方案是一项复杂的临床挑战。在此背景下，一项大型前瞻性、观察性、多国PK研究显示，抗生素给药方案和RRT处方存在相当大的变异性（4-8倍）。美罗培南和哌拉西林的中位谷浓度大多高于（分别为12.1 mg/L和78.6 mg/L）药物疗效的推荐目标（即分别为2 mg/L和16 mg/L）。总体而言，4%-5%的病例显示药物水平不足，25%-35%的治疗患者浓度过高（因此有潜在毒性的风险）。在先前对接受RRT的患者进行的研究中，那些接受未经调整的方案（类似于肾功能正常患者使用的方案）广谱β-内酰胺类药物的患者显示出过量的药物。值得注意的是，肾功能损害已被确定为接受未经调整的给药方案的患者神经毒性的危险因素。在可能的情况下，应考虑使用肾功能低或持续性 RRT 相关 CL 的替代抗菌药物，以限制此类情况下抗菌药物剂量不当的风险。
药物吸收的变化
先前在危重患者中曾报道过药物吸收改变。但是，对于这些改动的管理没有明确的建议。危重疾病可能影响胃肠道，导致肠道蠕动减少、黏膜损伤和药物代谢改变。肠道药物的吸收和可用性难以预测，主要是由于胃 pH 值的波动、肠道结构的丧失和酶活性的降低。此外，胃排空的延迟延长了达到最大抗生素浓度所需的时间。这些病理生理学改变的影响表现在ICU患者对抗生素（如环丙沙星）的吸收显著降低。
组织渗透的变化
抗生素在组织中的转运以及随后在组织和细胞内的分布取决于各种因素，包括药物本身的特征、患者特征（例如肥胖）、疾病严重程度和靶组织。
值得注意的是，不同的抗菌药物在危重患者中显示出组织渗透的改变。 正如文献所报道的，这些改变的程度在不同的组织和器官之间差异很大。在脓毒症存在的情况下，由于内皮功能障碍和微血栓的存在，微循环血流可能显著受损，从而减少组织灌注。这些改变可能导致感染部位的抗生素暴露欠佳，从而导致潜在的治疗失败、耐药性的出现和更高的发病率。在血浆浓度充足的患者中甚至可能发现组织浓度欠佳，因为血浆中的抗生素浓度不能准确反映感染组织中的抗生素浓度。有趣的是，已经提出了临床评分系统，例如组织渗透预测评分，用于预测抗菌药物的组织渗透。与组织渗透相关的主要因素包括氧饱和度、血清乳酸水平和去甲肾上腺素的每时间剂量单位。尽管抗菌药物的组织/血浆渗透率可能是选择最合适治疗的重要因素，但目前尚无确凿证据支持使用临床评分来调整抗生素给药方案。此外，与组织渗透有关的数据有限，因此无法将其用于指导抗菌药物剂量。
体外治疗引起的变化
体外膜肺氧合 （ECMO） 是一种先进的生命支持系统，用于危及生命的呼吸或心力衰竭患者。它提供心肺支持，可以作为康复、肺或心脏移植或长期心室辅助装置植入的桥梁。研究评估了ECMO期间的PK决定因素，特别是ECMO回路对药物分布和消除的影响。ECMO回路由血泵、氧合器、热交换器和管道组成;它可以隔离药物，改变表观 Vd，并影响药物 CL。药物封存的程度取决于物理化学性质（亲脂性和蛋白质结合）和回路因素（膜表面积、管路类型、使用的氧合器和启动溶液），而较新的技术可降低风险。表观 Vd 的变化受重大疾病相关因素的影响;ECMO回路的添加导致药物从启动溶液中隔离和血液稀释。与Vd低的药物（例如β-内酰胺类药物和氨基糖苷类药物）相比，血液稀释对表观Vd较大的药物（例如喹诺酮类药物）的影响预计较小。由于肾脏和肝脏灌注减少，ECMO期间药物CL通常降低。因此，在ECMO和RRT联合治疗期间估计PK参数是相当具有挑战性的。在这种情况下，几乎一半接受ECMO的患者需要RRT;两个体外回路的存在进一步增加了药物PK的复杂性。已采用涉及机理离体实验、动物模型和临床研究的综合方法来指导接受 ECMO 的患者的药物剂量优化。
应用PK/PD方法优化抗菌治疗
危重症患者的PK/PD靶点
PK/PD 靶标可以表示为 Cmax/MIC、%T > MIC 或曲线下面积 （AUC）/MIC，具体取决于抗生素是否表现出剂量、时间或 AUC 依赖性杀伤。指导β-内酰胺类药物给药的最佳PK/PD靶点尚不清楚。在危重患者中，游离浓度高于 MIC（100% fT > MIC）的 100% 时间通常被建议作为 β-内酰胺类药物的治疗靶点。还考虑使用更具侵略性的β-内酰胺靶标（即 4-5 × MIC）来最大限度地减少微生物失效和/或耐药性的发生。在他们的研究中，Tam等人。[50]发现在铜绿假单胞菌治疗期间，Cmin/MIC比值为1.7比值比6更常与耐药性克隆的出现相关。在意大利最近的一项研究中，稳态浓度/MIC 比值为 ≤5 被确定为革兰氏阴性杆菌感染危重患者微生物学衰竭的独立预测因子。在专门针对临床或微生物学失败高风险感染的临床试验中观察到一致的结果，例如由铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌引起的医院获得性肺炎 （VAP）。这些试验表明，Cmin/MIC比值目标为>4-5时，临床结局有所改善。值得注意的是，使用更高的靶标比是基于组织扩散的考虑以及与 MIC 和 β-内酰胺浓度测量相关的技术不确定性。然而，只有观察性研究表明，更高的 PK/PD 靶点可提供更好的微生物学和临床缓解，而不会对死亡率产生任何显着影响。
实际的 MIC 被认为定义了记录在案的感染的治疗范围。周转时间仍然是使用MIC的主要问题。在感染的早期阶段，当致病病原体的MIC尚不清楚时，需要考虑其他治疗方案。基于当地生态学和“最坏情况 MIC”的流行病学临界值 （ECOFF） 是在这种情况下最常用的替代方案。“最坏情况 MIC”是指所考虑的抗生素可以覆盖的易感病原体的最高 MIC。然而，与实际的中等收入国家相比，这些方法低估了实现目标的可能性。值得注意的是，即使是标准化方法也接受 2 对数序列的 1-2 稀释度的标准偏差;这导致 PK/PD 目标实现存在一定程度的可变性。在比较这些替代方案时，Smekal 等人发现ECOFF MIC是最合适的替代指标。快速诊断和快速抗菌药物敏感性检测可能有助于缩短未来的周转时间，并可能有助于更好地定制抗菌治疗。
增加负荷剂量
由于任何延迟开始适当的抗生素治疗都会使脓毒症患者的预后恶化，因此在脓毒症管理的早期阶段需要达到足够的药物浓度。然而，经验标准给药方案导致不同类别抗生素的亚治疗浓度。 由于抗生素的 Vd 经常增加，亲水性抗菌药物（例如β-内酰胺类、万古霉素、氨基糖苷类和粘菌素）需要更高的负荷剂量才能达到相似和足够的治疗浓度。基于群体 PK 分析和蒙特卡罗模拟（在优化抗生素给药方案方面越来越受欢迎），提出了新的最佳 β-内酰胺负荷剂量（哌拉西林 3 小时 8 克，头孢他啶和头孢吡肟 3 小时 4 克，美罗培南 0.5 小时 2 克）。同样，万古霉素、氨基糖苷类和粘菌素的负荷剂量也高于推荐负荷;这种方法得到了临床验证研究结果的支持，这些研究结果显示，这三种抗生素的PK/PD靶点实现率都有所改善。 值得注意的是，肾功能不全患者或接受 RRT 的患者不应改变负荷剂量。剂量列线图的开发可能有助于临床医生根据总体体重和肾 CL 更好地定制某些抗生素（如氨基糖苷类）的初始剂量。
抗生素的最佳给药方式
连续输液模式
β-内酰胺类抗生素传统上通过间歇输注给药。然而，越来越多的研究表明，在特定的临床情况下，连续输注可能更有效。评估持续使用β-内酰胺类抗生素的研究表明，结果有所改善，包括更高的 PK/PD 目标实现率、更高的临床缓解率和卓越的微生物根除。然而，既往三项纳入随机对照试验（randomized controlled trials， RCTs）的荟萃分析并未证明连续输注β-内酰胺类抗生素在生存率方面优于间歇给药;在这方面，值得注意的是，迄今为止进行的研究规模很小，而且功效不足，即使汇总也是如此。最近一项对多中心随机对照试验的个体患者数据的荟萃分析比较了连续和间歇输注β-内酰胺类抗生素，发现连续输注组的30天住院死亡率低于间歇输注组（19.6% vs. 26.3%;相对风险=0.74;95% 置信区间 [CI]：0.56-1.00， P=0.045）。最近的随机对照试验比较了607名危重患者队列中连续和间歇输注美罗培南的结局，发现在全因死亡率和第28天泛耐药或广泛耐药细菌的出现方面没有显著差异。BLING III试验比较了7000名患者连续和间歇输注β-内酰胺类抗生素的结果，该试验的结果尚待公布，并将提供有关给药方式对临床结果影响的进一步信息。还研究了非β-内酰胺类抗生素连续输注的益处。在这种情况下，观察性研究表明，连续输注利奈唑胺达到了 PK/PD 目标（AUC24ARC 患者、肥胖患者和 MIC 升高患者 （2-4 mg/L） 的 /MIC >80 和 %T > MIC >85%）。在临床改善和死亡率方面，还发现持续输注利奈唑胺与改善肺泡弥散和更好的临床结果有关。然而，缺乏比较两种给药模式的随机对照试验。
吸入性抗生素
吸入抗生素已成为治疗肺部感染的潜在手段，同时限制了多重耐药 （MDR） 菌株的出现。高剂量吸入抗生素需要到达受感染的肺实质，以优化预后。因此，应首选需要短效镇静的网状雾化器和特定的呼吸机设置，以优化肺沉积并防止患者与呼吸机不同步。吸入抗生素的临床益处已在一项成对/网络荟萃分析中进行了评估，该分析包括 8 项观察性研究和 RCT。吸入性抗生素治疗的患者临床康复率显著提高（风险比：1.21,95% CI：1.09-1.34;P=0.001）和微生物根除（风险比：1.42,95%CI：1.22-1.650;P <0.0001），在死亡率或肾毒性风险方面没有差异。最近的两项随机对照试验，即INHALE和VAPORISE试验，评估了吸入抗生素（氨基糖苷类和磷霉素）作为辅助治疗的疗效;在治疗革兰氏阴性菌（GNB）相关VAP方面，他们未能证明吸入途径比标准护理静脉给药有任何益处。这些试验主要评估吸入性抗生素作为辅助治疗而非替代治疗的使用。然而，在MDR GNB引起的VAP患者中，没有非劣效性随机对照试验将吸入性多粘菌素与新的静脉注射头孢菌素/β-内酰胺酶抑制剂抗生素进行比较。
另一种策略依赖于使用吸入性抗生素来预防而不是治疗VAP。在这种情况下，最近发表的一项随机对照试验评估了为期 3 天的吸入阿米卡星治疗（20 mg/kg 理想体重）在预防机械通气患者 VAP 方面的益处;该研究表明，VAP首次发作的发生显著减少（阿米卡星组为15%，安慰剂组为22%，P = 0.004）。
治疗药物监测 （TDM） 和给药软件
患者之间药物反应的差异是临床实践中的一项关键挑战，并且使最有可能获得获益和经历不良反应的患者的识别变得相当复杂。在确定特定患者的最佳“适合度”之前，可能需要测试不同的剂量。然而，这种方法非常耗时，有时可能会让医疗保健专业人员感到沮丧。在过去的几十年里，出现了各种战略来应对这些挑战。剂量列线图和 TDM 最初是作为优化药物剂量的开创性解决方案引入的。模型知情精确计量 （MIPD） 的概念是最近开发的一种创新方法。
最近，三项叙述性评价和一项系统评价和荟萃分析评估了TDM在危重患者中使用β-内酰胺类抗生素的令人信服的主题。 其中两篇综述侧重于TDM对临床结局的影响，特别强调死亡率和抗菌素耐药性的出现。值得注意的是，这些综合综述均未发现使用TDM治疗β-内酰胺类抗生素与死亡率或抗菌素耐药性的发展之间存在显著关联。然而，值得注意的是，某些偏倚风险（被归类为严重程度从严重到严重）可能影响了研究结果。这种偏倚主要与不遵守TDM建议、偏离预期干预和混杂有关。此外，这些综述和研究都缺乏前瞻性随机对照试验，主要集中在特殊人群（肾功能正常的脓毒症患者、烧伤患者和中性粒细胞减少患者）。值得注意的是，接受RRT的患者和表现出ARC的患者未被纳入这些研究;然而，这两个因素都与不适当的β-内酰胺暴露有相当大的关联。
在最近的随机对照试验中，Hagel等人包括来自多个中心的大量 sCle （n=249）。该研究仅关注哌拉西林在经验性治疗中的应用，PK/PD 目标基于铜绿假单胞菌的 MIC。主要结局，即有和没有TDM的平均序贯器官衰竭评估评分的差异，没有显示出显著性（P=0.39）。尽管TDM将死亡率降低了4.2%，并提供了更高的微生物学和临床缓解率，但这些差异在统计学上并不显着。TDM可以更好地达到目标浓度，从而减少剂量不足。然而，在前 5 天内，不到 50% 的患者达到了最佳目标（没有过量给药），最低点发生在第一天。该研究的作者将死亡率获益的缺乏归因于高PK / PD目标（特别是在第一天），这是基于铜绿假单胞菌的哌拉西林（16 mg / L）的相对较高的MIC。然而，由于大多数已鉴定的细菌具有较低的MIC值，因此未能达到目标并不会导致不良结果。很少有研究将先验 PK/PD 目标的设置（基于高 MIC 的最坏情况，主要用于经验性治疗）与细菌鉴定后确定的后验 MIC 进行比较。在他们的研究中，Leon等人。在细菌记录之前 （33%） 和之后，在腹腔内感染的危重患者中，PK/PD 目标的实现率均有所增加。这凸显了MIC选择在确定治疗PK/PD靶点方面的关键作用。临床研究与日常实践之间的一个显着区别是获得 TDM 结果的延迟，通常在临床研究中收集样本后的几个小时内即可获得。然而，最近一项关于现实世界医疗环境中 TDM 实践的调查表明，响应时间的延迟是一个重大障碍，并确定它是有效实施 TDM 的主要障碍。该调查还发现，对TDM结果的解释是第二大挑战，特别是在非专家中心。需要优先考虑两个因素，以减少临床研究结果与日常临床实践之间的差异;这些措施包括缩短TDM结果的周转时间，并改进对结果解释的支持。
监测抗生素的副作用
越来越多的证据表明，β-内酰胺类抗生素可能产生显著毒性，特别是在特定人群中，例如ICU中的人群。TDM 被认为对于减轻过度接触 β-内酰胺类药物的风险至关重要，因为过量暴露会导致毒性。鉴于剂量依赖性β-内酰胺毒性的阈值通常偏高，这种方法允许最初使用更高的经验给药方案，然后可以根据 TDM 进行修订。最近的研究表明，TDM在最大限度地减少非β-内酰胺类抗菌药物相关毒性方面发挥着关键作用。在一项纳入 93 名患者的回顾性研究中，基于 TDM 的高于许可剂量不会导致美罗培南或哌拉西林-他唑巴坦的药物毒性过大;尽管在高剂量组中施用了超过40%的平均日剂量，但仍观察到这种情况。[然而，由于缺乏公认的β-内酰胺类药物毒性阈值，对实施基于TDM的剂量调整以限制毒性构成了重大挑战。因此，迫切需要努力确定毒害动力学目标。在这种情况下，一些研究集中在β-内酰胺浓度与重症监护环境中的神经毒性之间的关系。例如，一项研究发现，头孢吡肟谷浓度高于 22 mg/L（通过间歇输注给药时）或稳态浓度高于 35 mg/L（连续输注）与 50% 患者的神经毒性有关。据报道，美罗培南、氟氯西林和 360 mg/L（不与他唑巴坦一起使用时）的谷浓度超过 64 mg/L、氟氯西林和 360 mg/L 的谷浓度也存在类似的风险。[99]此外，已发现哌拉西林的稳态血浆浓度超过 157 mg/L（与他唑巴坦联合给药时）可预测 ICU 患者的神经系统疾病，特异性为 97%，敏感性为 52%。值得注意的是，一项研究发现，在符合欧洲抗菌药物敏感性测试委员会 （EUCAST） 铜绿假单胞菌临床临界点的最低游离浓度（即 fCmin/MIC 铜绿假单胞菌比值）超过 8 的情况下，接受哌拉西林/他唑巴坦治疗的 ICU 患者中约有一半和三分之二接受美罗培南治疗的患者表现出神经系统状态的显着恶化。在此背景下，一项正在进行的前瞻性临床试验，即 OPTIMAL TDM 研究 （NCT03790631），旨在确定头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、哌拉西林、氟氯西林、阿莫西林和头孢他啶的毒性阈值。然而，TDM指导剂量调整对预防β-内酰胺类药物毒性和改善临床结局的潜在影响仍有待确定。
未来展望与结论
由于危重患者的 PK 存在相当大的且经常不可预测的变异性，因此必须对该人群采用个性化的抗菌剂量方法。尽管 TDM 对于根据个体患者需求进行精确剂量调整很有价值，但它并不适用于大多数抗菌药物。此外，TDM 不为初始经验性药物给药提供指导，而经验性药物给药已被证明对关键结局（例如脓毒性休克病例的死亡率）有重大影响。因此，临床医生需要预测药物分布模式以及在感染部位达到足够药物浓度的可能性;这给临床带来了特殊的挑战。临床预测基于患者生理特征、基础疾病、药物的理化特性以及所用任何体外治疗的影响之间的复杂相互作用（图 1）。
目前正在研究几种方法，以更好地调整危重患者的抗菌药物剂量。在脓毒症的早期阶段，通过快速诊断工具快速确定致病病原体的敏感性特征和 MIC，可以快速告知临床医生在出现耐药菌株时需要更高的剂量方案。此外，MIPD最近已成为一种优化危重患者抗菌剂量的方法。它旨在通过在个体患者的疗效和毒性之间实现最佳平衡来改善治疗结果。该方法涉及数学和统计算法的应用，这些算法同时整合了患者协变量（即先验预测）和单个药物浓度测量（即后验预测或贝叶斯预测）。尽管这些模型的使用通常被认为是复杂和复杂的，但它们可以通过软件工具集成到临床实践中。除了支持临床决策（关于治疗个体化）外，它们还可以改善床边实施。初步研究表明，实施万古霉素剂量调整的MIPD有助于降低万古霉素相关肾毒性的发生率;它还被发现是预防肾功能不全患者肾毒性的一种具有成本效益的方法。总之，需要精心设计的前瞻性临床试验来确定精确给药对β-内酰胺类药物的益处。