一氧化氮吸入疗法临床应用专家共识 2024
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一氧化氮吸入疗法临床应用专家共识 2024
吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide，iNO）作为一种选择性肺血管扩张剂，有舒张肺血管、增加肺血流、降低肺动脉压力以及改善氧合等作用。在发达国家，iNO已成为治疗新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）的常规治疗手段。iNO治疗也被用于儿童和成人呼吸衰竭和肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH），已被证明可以有效降低肺动脉压（pulmonary arterial pressure，PAP）和改善氧合。随着iNO疗法临床应用的增加，市面上的iNO设备也逐渐增多，但设备品牌繁杂、设备间性能差异大以及连接和设置各异等问题使得iNO设备的规范使用存在困难；同时，iNO治疗过程中可能出现不良反应，如iNO可导致高铁血红蛋白（methemoglobinemia，MetHb）血症，还可与O2结合产生毒性代谢产物二氧化氮（NO2）等情况。所以，该疗法在临床的安全性和有效性可能会受到上述因素的影响。为规范iNO疗法的临床应用，中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组与中国医师协会呼吸医师分会呼吸职业发展委员会呼吸治疗师工作组组织相关专家，根据最新的研究进展和临床操作经验提出了iNO疗法临床应用专家共识，以提高该治疗的安全性和有效性。
一、共识制订方法
二、iNO治疗概述
NO是一种无色、无味的气体，仅微溶于水。1987年Palmer等［1］发现NO有舒张血管平滑肌的作用。1991年，iNO作为选择性肺血管扩张剂被推荐用于PH动物模型［2］。1999年，美国食品药品监督管理局批准了iNO用于新生儿（胎龄>34周）缺氧性呼吸衰竭伴PH患者［3］。目前，iNO已广泛应用于新生儿、儿童和成人多种心肺疾病患者［4, 5, 6, 7, 8, 9, 10］。
iNO的主要生理学作用是舒张肺血管、降低肺动脉压力，其机制主要是通过环磷酸鸟苷途径造成细胞内钙离子浓度降低，从而引起血管扩张［11, 12］。与静脉输注血管扩张剂相比，iNO可在PH患者中产生选择性肺血管扩张作用，而不会导致全身血管扩张和严重的全身性低血压。大多数临床试验都表明治疗剂量下的iNO具有相对较少的全身不良反应，并且没有明显的毒性。此外，iNO还具有改善低氧的生理学作用［3］。在低氧患者中，缺氧区域的肺血管床会收缩，从而重新分配血流朝向通气较好、肺泡内氧分压较高的肺区。有研究显示，iNO可增加这部分患者通气良好肺区的血流，从而改善通气/血流比（V/Q），减少分流，改善氧合［4］。iNO还有下调白细胞反应、增加细胞保护、抗感染、减少血小板聚集、促进神经传递、促进组织再生、增强支气管扩张等作用［13, 14］。
三、iNO疗法的适应证和禁忌证
根据目前的相关指南推荐及临床研究情况，iNO疗法在新生儿领域主要应用于多种原因导致的PPHN和低氧血症，其中足月或近足月（胎龄>34周）的PPHN是唯一批准的适应证［3，15］。iNO在早产儿领域的应用仍存在争议，指南推荐对于明确由PPHN而非实质性肺病引起的严重低氧血症的早产儿可尝试采用iNO疗法［16, 17］。iNO疗法在新生儿领域应用的禁忌证为：（1）严重的左心发育不良，或动脉导管依赖的先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）；（2）致命性的先天性缺陷和充血性心力衰竭；（3）先天性MetHb血症；（4）严重出血，如颅内出血、脑室内出血、肺出血［15］。在儿童及成人领域，iNO疗法主要应用于CHD、围手术期［心胸外科手术、体外膜氧合（EMCO）、移植、心室辅助等］、各种原因导致的急性低氧型呼吸衰竭或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）以及慢性肺疾病、心脏骤停等情况［4, 5，7, 8，14］。iNO也常用于急性血管反应试验［8，18］，以筛选出对口服高剂量钙通道阻滞剂有效的患者；对于左心疾病相关PH患者，此项试验仅限于评估患者是否具备心脏移植的候选资格，而对于结构性心脏病伴有初始体肺分流的PH患者，可通过该试验来评估缺损闭合的可能性。关于iNO的临床适用人群参考可见表1。尽管在临床环境中iNO已得到广泛应用，且体现出了有益作用，但目前仍然缺乏高质量的研究证据。
专家共识1：iNO疗法唯一批准的适应证为PPHN，但临床上已广泛应用于多种原因导致的PH或低氧血症患者，建议充分评估这些患者是否存在相关禁忌证后谨慎使用。
四、iNO相关治疗设备和连接
（一）常用iNO设备的功能和特点
目前商业上可用的iNO输送系统多使用加压气瓶作为NO的来源，并使用传感器来控制NO的输送浓度同时监测NO2浓度，其临床应用的安全性已被广泛证实，但这种输送系统相对比较笨重和昂贵，并且需要一个强大的供应链来完成NO的供给［19, 20, 21］。在过去的10年里，新型的氮氧化物发生器和输送系统已经被开发出来，可以克服这些限制［22］。其中新型的电弧iNO发生器可通过使用高压放电以电离环境中空气从而产生NO，这种方法在NO的转化过程中会伴随着多种氮氧化合物，如NO2、一氧化二氮（N2O）及臭氧（O3）等有害气体的产生，因此在使用时需要纳入一个清除系统，以减少系统中产生的有毒副产物的浓度。另外，新型的电化学iNO发生器可通过电化学催化生成NO，使用时需要纳入一个专用的化学反应罐，输送时可随呼吸机输送的气流同步输送至患者。电弧iNO和电化学iNO这两种设备都具备小巧、易于使用、安全、便携、不依赖NO供应链等优点。随着iNO的广泛应用，未来还需要可以帮助患者在门诊或家庭使用的iNO设备。
不同iNO设备在NO来源、NO治疗浓度、NO治疗时间、是否有呼吸机气流监测、NO输送和监测位置、NO输送方式、治疗参数设定（NO流速或NO浓度）、是否有NO、O2、NO2监测和报警、相关废气处理、安全设置、转运方式、设备电池等方面具有较大差异。我国常用的iNO设备及技术参数详见附录1。
专家共识2：iNO设备及技术参数存在较大差异，建议临床操作者在使用前充分了解，并接受系统培训。
（二）iNO设备的连接
iNO设备的连接取决于iNO设备种类和患者当前使用的呼吸回路类型，连接时需按照说明书进行操作，下面以常用iNO设备为例。多数iNO可用于有创或无创机械通气患者（图1A，1B），一般在呼吸机送气口附近安装流量传感器，iNO设备于患者吸气相输送NO气体以达到设定的NO浓度；将NO输入端安置于吸气回路干燥端（即湿化罐进气口之前），在靠近患者端可外接监测NO浓度的采样回路。需要注意的是，NO监测采样端距离输入端和呼吸机回路Y型端或呼气阀过近会影响NO输送浓度，因此宜将NO输入端安装于吸气回路干燥端，将监测采样端置于吸气肢距离患者Y型端或呼气阀15 cm以上的位置。某些iNO设备也可用于高流量氧疗患者，若能在吸气回路干燥端接入NO输入端，则与无创单回路的连接方式类似（图1C）；若无法在吸气回路干燥端接入NO输入端，则可将输入端和采样端均接入患者与湿化罐之间的吸气回路中，但二者距离不应<15 cm，以保证iNO浓度的准确性（图1D）；另外，与有创通气相比，高流量氧疗和无创通气使用期间，回路内总的气体流量较高，达到相同的iNO浓度需要更高的NO输送速度，因此NO的消耗量也会增加，有些iNO设备厂家建议不将流量传感器接入高流量和无创通气回路中，此时设备会以恒定流量向呼吸回路内输注NO，故无法保证iNO浓度。
专家共识3：建议iNO设备连接时，将输入端放于吸气肢远离患者处，监测采样端放于吸气肢靠近患者处。采样端需与输入端和呼吸机回路Y型端或呼气阀（若有）保持一定距离（>15 cm），以免监测值受到干扰。
五、iNO剂量选择和疗效评估
（一）iNO的剂量选择
专家共识4：对于iNO 治疗维持剂量，建议选择能达到治疗目标的最低浓度。
（二）iNO疗效评估
3.对iNO疗法反应不佳患者的处理：对iNO疗法表现为部分反应及无反应者，采取增加iNO浓度的方法可以使少数患者出现完全反应。新生儿iNO研究（Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study，NINOS）［35］将对iNO疗法表现为部分反应与无反应患者的iNO浓度从20 ppm升至80 ppm，77.4%（41/53）的患者仍然无反应，17%（9/53）的患者出现部分反应，5.6%（3/53）的患者呈现出完全反应。iNO只能进入有通气的肺泡而发挥作用，对iNO疗法表现为无反应可能与缺乏足够的通气和（或）肺复张有关，所以改善肺泡通气可提高其临床效果。Kinsella等［75］研究显示，对于存在肺部疾病的PPHN患者，高频振荡通气联合iNO疗法的效果优于常频通气联合iNO疗法。此外，开始iNO治疗时，应使用合适的压力使肺尽可能地充分膨胀并防止肺塌陷，尤其对iNO疗法表现为无反应或部分反应者，可评估是否需要实施肺复张。经上述调整后，若患者仍然对iNO疗法无反应甚至出现负反应，则应停用iNO。
专家共识5：iNO 起效迅速，建议在治疗开始后 30~60 min应进行疗效评估，对 iNO疗法无反应者应及时调整治疗方案，对调整后仍然表现为无反应甚至出现负反应的患者，应立即停用iNO。
六、iNO治疗时的不良反应
iNO使用过程中，NO本身及其代谢产物可能对患者产生危害，即出现不良反应。因此，在iNO治疗过程中必须对患者进行安全性监测，如果iNO治疗量下出现不良反应，建议调整治疗方案。
专家共识6：在iNO治疗过程中建议对患者进行安全性监测，如果在治疗量下出现MetHb血症、反跳性PH和反跳性低氧血症等不良反应，应立即调整iNO治疗方案或停止iNO治疗。
七、职业防护
iNO设备在使用过程中，可能因设备接口和管路连接密闭性不足、废气排放不当等原因，造成NO和NO2气体泄漏，导致医务人员的职业暴露，危害医务人员身体健康：氧置换是暴露于这种快速释放的氮元素混合物中所产生的最大的直接危害，可能出现包括呼吸急促、精神警觉性下降、肌肉协调性受损、情绪不稳定和疲劳等缺氧症状；NO2会对眼睛、鼻子、喉咙和肺部的黏膜产生刺激作用。暴露的影响可能会延迟到暴露后72 h，在此期间应当提高警惕性，出现症状时及时就医。
（一）NO2
iNO给药系统在治疗过程中会产生NO2，部分设备通过过滤器或外排装置处理产生的NO2，以达到降低职业暴露风险发生的可能。按照美国职业安全与健康管理局（OSHA）颁布的职业安全与健康标准，环境保护要求工业排出NO2气体的浓度应<5 ppm，但到达人体内特别是肺组织的NO2浓度应尽可能减小［91］。美国国立职业安全与健康研究所（NIOSH）规定，吸入NO2<1 ppm，以降低NO2对人体的损害［91］。当监测到环境NO2浓度>1 ppm时，即刻加强病房通风，以降低环境中NO2的浓度。
（二）NO
1988年NIOSH的职业安全与卫生标准建议，NO的接触限度为时间加权（8 h）的平均浓度限值为25 ppm。美国对NO环境空气质量标准（National Ambient Air Quality Standard，NAAQS）最初制订于1971年，为0.053 ppm（年平均值）。一篇2009年的综述总结了在健康个体中，未观察到低于1 ppm的iNO浓度短期暴露会诱导肺部不良反应［92］。当监测到环境NO浓度>1~2 ppm时，即刻加强病房通风，以降低环境中NO的浓度。
（三）重大气体泄漏的处理
当NO>5 ppm和（或）NO2>3 ppm时，环境监测仪将检测到重大气体泄漏，设备发出警报后应立即处理，详见附录2重大气体泄漏应急处理流程。
专家共识7：iNO设备在使用过程中，可能因气体泄漏导致相关医务人员出现职业暴露，危害身体健康，建议iNO使用过程中常规监测环境中的NO和NO2浓度。
八、iNO患者转运
接受iNO治疗的患者易产生NO依赖性，突然停止可能对患者造成危害。当患者因病情等其他因素而必须要转运时，维持转运途中iNO治疗的持续性及安全性至关重要。iNO的浓度容易受呼吸机参数、患者自主呼吸程度等影响，因此持续监测iNO浓度十分必要，它是保证危重症患者安全转运的重要措施。目前大部分NO供应系统都具备气体采样能力，对于缺乏者需单独配备便携式电化学环境气体检测仪，连接在输送管路中进行辅助监测。此外，鉴于NO作用的特殊性，为保证环境安全，需配置环境气体检测仪，对转运空间内NO2浓度进行监测，避免气体泄漏等重大危险事件的发生［93］。iNO患者的转运流程见图2。
（一）转运前准备
1.团队：至少由3名临床工作人员组成，负责iNO的设置、监测、记录、维持、紧急突发事件处理和中止治疗；其中至少1名临床工作人员接受过iNO治疗的专业培训，负责转运途中NO气体的安全维护［94］。
2.设备需求：（1）iNO设备。（2）NO钢瓶/NO发生器：应确保气体使用时间足够且配备相应的环境气体检测仪（需附有效操作说明）。（3）iNO附件包：包含iNO使用前检查、患者交付和记录所需物品。
3.应急预案：转运前，需与所有临床人员、乘务员等确认涉及气体输送系统内重大气体泄漏、烟雾或电气障碍时的紧急应急措施。
（二）在院期间
在开始iNO治疗时，每15 min记录1次设置的iNO剂量和设备实际读数（ppm）［95］；在操作观察表中记录NO气体水平和环境气体检测仪NO2读数，记录持续至离开医院。
（三）转运途中
（1）根据不同设备要求，规范放置及调整参数，牢固安置设备，保持好管路通畅。确保环境气体检测仪被固定在管路安装支架上。（2）确保在发生重大气体泄漏时有防护眼镜和氧气面罩可用。（3）确保设备始终与车辆中或医院电源及气体供应连接，以尽量减少系统内部电池和氧气瓶耗尽风险，仅在医院与车辆间转移或院内转运途中，设备可不与主电源和气体供应连接。（4）转运过程中，转运团队尤其是iNO队员必须持续监测NO钢瓶容量或发生器消耗情况。（5）当NO>5 ppm和（或）NO2>3 ppm时，环境检测器会探测到，提示重大气体泄漏，需立即执行紧急处理方案。
（四）接收医院交接
（1）准备转移患者时，断开呼吸机并将带有湿热交换器（heat and moisture exchanger，HME）/呼吸过滤器的模拟肺接在呼吸机管路中。（2）将患者连接到接收床位的呼吸机和相应的iNO设备。（3）记录钢瓶余量和数字显示。（4）关闭NO钢瓶或发生器、拆卸运输组件并收纳在一起。
（五）返回原单元
（1）确保钢瓶或发生器处于关闭状态。（2）去除呼吸机管路内残留的NO。（3）完成零件拆卸，将零件消毒擦拭后装在同一个口袋中。（4）移除或整理其他所有电线、管路。（5）关闭环境监测仪并充电。（6）补充各种消耗品和非消耗品以备下次使用。
（六）转运相关重大气体泄漏应急流程
当iNO患者转运过程中以及接收单元内发生重大气体泄漏，均需按照相应紧急处理方案处理，详见附录2。
专家共识8：iNO患者转运途中，建议保证iNO治疗连续性并持续对管路和环境中NO、NO2浓度进行监测，避免气体泄漏等重大危险事件的发生，同时，临床应制订规范化转运流程和紧急情况处理预案，并于日常工作中加强相关流程演练，以保证患者和医务人员安全。
九、iNO的撤离
（一）撤离指征
对于iNO治疗无反应者或负反应者，应立即开始撤离iNO。对于iNO治疗有反应者，在iNO浓度≤20 ppm的情况下，满足以下条件可考虑撤离iNO：（1）漂浮导管测压PAP较前有明显降低且处于稳定状态，或心脏超声证实PAP降低，且MPAP≤50%平均动脉压，无PH诱发因素（容量过负荷、酸中毒、贫血等）。（2）血流动力学稳定6 h以上，乳酸正常。（3）FiO2<60%时，能满足基本氧合需求。
（二）具体撤离方法和流程
撤离iNO治疗过程中应维持患者其他治疗不变，包括镇静深度以及呼吸机参数等。iNO的撤离流程详见图3。
（1）对于iNO治疗无反应者，撤离流程为：20-10-5-2-0 ppm，每30 min调整1次，直至停止。若iNO未超过30 min者，可以快速撤离。（2）对于iNO吸入治疗有反应者，应缓慢逐步降低iNO浓度，撤离流程为：20-10-5-4-3-2-1-0 ppm，每1 h调整一次，直至停止。（3）撤离过程需要严密监测呼吸和循环指标，当出现以下三种情况之一，则判定为撤离失败，应将iNO浓度调回上一次的浓度：①PAP增加>10%；②PaO2下降≥20%，或脉搏氧饱和度（SpO2）下降≥10%；③动脉血二氧化碳分压（PaCO2）升高>5 mmHg。（4）iNO撤离过程中，因病情恶化调回上一级浓度后，患者仍有PH表现，则应调回撤离前的初始浓度或20 ppm。（5）研究发现，当iNO浓度从1 ppm减到0时，容易发生肺血管阻力增加和氧分压下降等反跳现象。为预防反跳，建议在iNO从1 ppm降低到0时，将FiO2提高20%（FiO2不超过60%），或给予口服西地那非。当反跳发生后，必要时可再次给予患者iNO治疗［96, 97］。
专家共识9：撤离iNO时，建议严格按照撤离流程逐步降低iNO浓度，并密切监测患者呼吸和循环状态，做好反跳性PH和反跳性低氧血症的预防和处理。
十、清洁消毒和维护保养
iNO装置由发生、监测、传感及附件等多部件组成，为保证监测准确、运行状态良好、防止意外情况发生，同时避免交叉感染、延长设备使用寿命，操作人员应接受系统的操作培训，设备、配件、耗材应专人专管，并放置于固定位置，还应根据不同设备的特点，针对性地做好日常清洁消毒、定期维护和保养。我国常用iNO设备和耗材相关维护细节可见附录3。
（一）iNO设备的清洁与消毒
iNO设备一般由主机、钢瓶或发生器、气体输送管和监测采样管、过滤器、传感器、积水杯和手推车等部件组成。对主机、监视及操作界面、NO气体输送及采样管、钢瓶、手推车等表面可采用酒精或含氯消毒液清洁，不建议使用水或其他液体清洗或浸泡，避免设备损坏。
1.日常消毒：常规消毒不应过于频繁，一般推荐24~48 h进行常规表面及外置管路的清洁消毒，不对设备内置部分实施常规消毒，患者使用后，应对设备的内、外部分进行终末消毒或灭菌。
2.终末消毒：关机后妥善处理残余气体，用乙醇或含氯消毒液清洁设备外表面，拆除一次性管路并按医疗废物处理，设备外表面消毒后予防尘罩包裹，放置于固定地点。推荐使用一次性回路，实行一人一用，避免交叉感染，如有污染及时更换。如为重复管路，先用清水将管壁内污物清除，后将其浸入含氯消毒液内约30 min后取出晾干，送消毒供应中心行终末消毒。硅胶材质回路若浸泡时间过长，易受损坏，应适当缩短浸泡时间。
（二）iNO设备的维护和保养
日常维护和保养需依据仪器设备说明书要求实行，包括定期更换易损件、调试或校正设备相关参数。使用后，操作者应及时调试或校正相关参数，特殊情况下，需随时检查设备的工作状态，保证临床使用安全。每年需由厂家工程师进行定期检测维护，保证设备处于备用状态。设备及耗材建议专人管理，定期核对有效期，做好相关记录如：维修、更换、校正、备案时间等，详细记录维修部位、误差或损坏程度、维修时间、更换耗材时间，便于核查清点，保障设备完整性、可用性及有效性。
专家共识10：建议对iNO设备和耗材进行日常清洁消毒和定期维护保养，保证监测准确、运行状态良好，以防止意外情况发生、避免交叉感染、延长设备使用寿命。
十一、iNO应用流程和记录
iNO临床应用时，临床医师、呼吸治疗师、床旁护士均需要按照标准应用流程执行，所有操作者应接受定期的系统化培训和考核。
（1）选择合适患者（适应证和禁忌证）；（2）选择iNO设备，并在使用前详细检查；（3）正确连接iNO管路；（4）选择iNO初始剂量，开始iNO治疗；（5）判断患者反应，滴定iNO治疗剂量（有反应）或停止iNO（无反应）；（6）治疗过程中持续监测患者的不良反应并做好职业防护；（7）治疗开始前确认医嘱，治疗过程中持续记录，相关iNO治疗记录单可见附录4；（8）如患者需要转运或遇到相关紧急泄漏事件需参考对应流程处理；（9）治疗结束，满足撤离标准，进入iNO撤离流程；（10）iNO设备使用完毕后需要接受消毒和维护。
注：PICCO为脉搏指示连续心排血量监测；IABP为主动脉内球囊反搏；CRRT为肾脏替代治疗；ECMO为体外膜肺氧合；NO为一氧化氮；NO2为二氧化氮；O2为氧气；HR为心率；ABP为动脉血压；MAP为平均动脉压；CVP为中心静脉压；PAP为肺动脉压力；PAWP为肺动脉楔压；SaO2为动脉氧饱和度；Core-T为核心体温；FiO2为吸入氧浓度；Vt为潮气量；Pinsp为吸气压力；IPAP为吸气气道正压；PEEP为呼气末正压；EPAP为吸气气道正压；RR为呼吸频率；Cst为动态顺应性；Cdyn为动态顺应性；MetHb为高铁血红蛋白；Hb为血红蛋白；Hct为红细胞亚积；Plt为血小板；pH为酸碱度；PO2为氧分压；PCO2为二氧化碳分压；Lac为乳酸；BE为碱剩余；S/D为收缩压/舒张压
专家共识11：iNO临床应用时，建议制订标准应用流程并定期开展系统化培训和考核，使用过程中的临床数据应有详细记录。
随着iNO在急危重症患者中的应用越来越广泛，iNO规范化应用的重要性越来越明显。希望本共识可以帮助临床操作者深入理解并掌握iNO生理学效应、适应证和禁忌证、iNO设备和连接、iNO剂量选择和疗效评估、不良反应和职业防护、iNO转运和撤离、日常清洁消毒和维护保养等内容，并指导操作者制订iNO应用流程和数据记录，从而规范整个治疗过程。随着技术的进步，未来仍需要更多关于iNO治疗相关的高质量临床研究，以推动该治疗更加规范地应用于临床，并使患者充分受益。
引用：中华医学会呼吸病学分会呼吸治疗学组, 中国医师协会呼吸医师分会呼吸职业发展委员会呼吸治疗师工作组. 一氧化氮吸入疗法临床应用专家共识（2024版）[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(26): 2386-2400.