含贝达喹啉长程及短程治疗方案在耐药结核病不同人群中的应用
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结核病尤其耐药结核病是全球面临的重大公共卫生挑战，据WHO估算，全球新发耐多药结核病/利福平耐药结核病（multi-drug resistant tuberculosis/rifampicin resistant tuberculosis，MDR/RR-TB）患者约45万例 [ 1 ]。由于漏诊、漏报或经济所限等原因，全球50%的MDR/RR-TB患者未能纳入治疗，而纳入治疗的患者中，仅60%患者可获得治疗成功 [ 2 ]。21世纪初抗结核新药贝达喹啉(bedaquiline, BDQ)问世，治疗新方案为患者带来了希望。Meta分析显示，观察性研究中使用含BDQ方案治疗的MDR/RR-TB患者治疗成功率高达74.7%，在实验性研究中该指标进一步提升到86.1% [ 3 ]。对于特殊人群，如儿童/青少年、孕产妇、老年人及合并HIV感染者、合并糖尿病患者等共患病人群使用含BDQ治疗方案疗效与安全性如何，使用含BDQ长程方案及短程方案是否在这些人群中存在差异，本文对此进行了综述。
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一、BDQ概述
1．BDQ抗结核作用及耐药产生机制
BDQ属于二芳基喹啉类，它通过抑制作用于质子泵C亚基抑制腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）生成而发挥抗结核作用 [ 4 ]。BDQ主要经肝脏代谢，细胞色素P450 (cytochromeP450，CYP450)同工酶3A4将其转化为单去甲基代谢物(monodemethylated metabolites，M2)，M2是BDQ的活性代谢产物，其活性约为母体化合物的5倍。BDQ半衰期为5.5个月，主要经胃肠道排出，其终末消除期为164 d [ 5 , 6 ]。
BDQ耐药机制主要有以下两种情况：其一是结核分枝杆菌菌株自身ATP合成酶相关基因突变，导致BDQ无法作用于其靶点而产生耐药性；其二是由Rv0678突变引起的对BDQ的非靶向耐药，体外研究显示Rv0678突变造成BDQ最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）增加2~8倍(0.25~0.5 mg/L) [ 7 ]。
2．BDQ应用的循证依据
2009年全球接受治疗的MDR-TB患者中，仅48%治疗成功，广泛耐药结核病患者治疗成功率更低为33% [ 8 ]。基于11项Ⅰ期试验、1项Ⅱa期（C202研究） [ 9 ]早期杀菌活性试验和2项Ⅱb期试验（C208 [ 10 ]和C209 [ 11 ]研究），BDQ于2012年12月28日获得了美国食品和药品监督管理局加速批准 [ 12 ]上市。2013年《贝达喹啉用于MDR-TB患者治疗的临时性政策指南》 [ 13 ]推荐可将BDQ加入WHO推荐方案以治疗MDR-TB患者（有条件推荐，证据等级极低）。2014年WHO发布的《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》 [ 14 ]首次将BDQ列入抗结核药物分组第5组。基于2017年起南非开展的由注射剂转换为BDQ的全国性注册登记研究 [ 15 ]，WHO于2020年首次将BDQ纳入MDR/RR-TB短程方案治疗。同年，基于Nix-TB [ 16 ]、DELIBERATE [ 17 ]及end-TB [ 18 ]等临床试验结果，BDQ的使用范围进一步拓宽。2022年，根据TMC207-C211 [ 19 ]、IMPAACT P1108 [ 20 ]、ZeNix-TB [ 21 ]及TB-Practecal [ 22 ]等临床试验结果，WHO推荐BDQ用于6岁以下儿童患者，并增加了相关使用建议。
二、含BDQ长程方案在不同人群中的有效性及安全性
1．儿童和青少年MDR/RR-TB患者
相较于成人患者，儿童MDR/RR-TB的发生多为原发性耐药，获得性耐药发生比例较低 [ 23 , 24 , 25 ]。以MDR/RR-TB及XDR-TB儿童及青少年人群为研究对象的研究中，共计110例使用含BDQ长程方案，其中仅2例患儿停用BDQ，但认为与BDQ无关，总体治疗转归良好，安全性特征与该药已知的安全性特征基本一致，未出现非预期严重不良事件或新的安全性信号（见 表1 ） [ 5 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 ]。2022年WHO根据TMC207-C211 [ 19 ]和IMPAACT P1108 [ 20 ]两个Ⅱ期临床试验结果推荐BDQ可用于小于6岁的患儿 [ 2 ]，但由于纳入年龄小于6岁的儿童患者较少，尚需进一步研究。
2．老年MDR/RR-TB患者
多项研究显示，年龄长者是导致治疗转归不佳 [ 32 ]或安全性事件增加的危险因素 [ 33 ]。Kang等 [ 34 ]指出>60岁是发生不良转归的危险因素，同时强调在治疗期间加强对老年患者心电监测。来自我国的小样本单中心研究提示，老年患者推荐使用BDQ且使用方案与成人患者一致，但随访过程中需要监测心电图 [ 35 ]。随着老年结核病构成比呈逐年增高的趋势 [ 36 ]，需聚焦该人群，为合理制定针对该人群的治疗及监测方案提供依据。详见 表2 [ 34 , 35 , 37 ]。
3．妊娠及哺乳期MDR/RR-TB患者
已有研究表明，妊娠期罹患活动性结核者发生孕产妇贫血、剖腹产、新生儿早产、低出生体重儿、新生儿窒息、围产期新生儿死亡的风险分别是未患肺结核孕妇的3.9、2.1、1.7、1.7、4.6和4.2倍 [ 38 ]。 表3 共纳入孕产妇126例，其中20例于怀孕前开始MDR/RR-TB治疗，106例于妊娠期开始治疗 [ 39 , 40 , 41 ]。总体而言，对于不同时期孕产妇使用含BDQ的长程方案是安全的，且无差异，尽管部分研究指出会导致新生儿体重降低，但并不影响其正常发育，且孕妇和非孕妇获得治疗后的良好转归相似。然而由于安全性证据不足，妊娠仍为使用BDQ的相对禁忌症 [ 42 ]，有待纳入更多的样本量获得进一步循证依据。
4．MDR/RR-TB合并糖尿病患者
有研究显示，结核病与糖尿病共病患者的死亡率、治疗失败率和复发率分别为无糖尿病患者的6、2.5和3.89倍 [ 43 ]。目前研究表明，使用BDQ后空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白水平均低于不使用BDQ，提示BDQ在糖尿病患者中的应用可行 [ 44 ]。另有研究显示BDQ在糖尿病和非糖尿病MDR/RR-TB人群中的治疗效果相当，但糖尿病组的不良反应发生率（77.6%）高于非糖尿病组（64.5%），尤其肝毒性的差异有统计学意义（ P<0.001） [ 45 ]，详见 表4 [ 44 , 45 , 46 ]。2型糖尿病易导致肝功能异常，因此在合并糖尿病的MDR/RR-TB患者中，使用含BDQ的长程治疗方案时需密切监测肝功能，同时此类患者血糖较难控制，必要时使用胰岛素以获得良好转归。
5．MDR/RR-TB合并HIV感染者
现有证据显示，HIV阳性者出现活动性肺结核的风险是HIV阴性者的20倍 [ 47 ]，并且HIV阳性病例中MDR的概率高出1.42倍 [ 47 ]。南非多项队列研究 [ 37 , 46 , 48 ]显示，含BDQ的长程治疗方案用于MDR/RR-TB合并HIV感染者可行，治疗转归及安全性特征与正常成人一致，详见 表5 [ 37 , 46 , 48 , 49 ]。但对于HIV感染者使用含BDQ的长程方案时需注意ART中与BDQ存在相互作用的药物，如依非韦伦因其诱导BDQ代谢，导致BDQ血药浓度降低需避免同服，而洛匹那韦-利托那韦抑制BDQ代谢，导致该药血药浓度增加近2倍 [ 36 ]，亦需避免同服。
6．MDR/RR-TB合并肝肾功能异常患者
目前关于BDQ在合并肝肾功能异常患者中的疗效和安全性研究相对较少，在该药早期的一项Ⅰ期研究中 [ 50 ]，中度肝功能损伤受试者接受400 mg BDQ单次给药后，其平均药物峰值浓度（peak concentration，C max）和曲线下面积（area under curve,AUC）分别较健康受试者低14%和19%。肝脏疾病如肝硬化可导致血浆 α1-酸性糖蛋白和白蛋白浓度降低，从而BDQ可结合的载体减少，导致BDQ实际暴露量减少 [ 50 ]。来自我国首个多中心含BDQ方案治疗MDR/RR-TB患者的安全性研究显示 [ 51 ]，1 162例接受至少一次BDQ治疗者，肝毒性发生率较高（16.4%），但明显低于丙硫异烟胺、吡嗪酰胺和对氨基水杨酸导致的肝毒性。《抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识（2020年更新版）》 [ 42 ]指出临床实践中，BDQ用于轻度或中度肝损害患者时不需要调整剂量，由于尚无重度肝损害患者使用BDQ的研究，因此这类患者仅在获益大于风险时才可慎用。
慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）与结核病共存为临床治疗带来了极大困难。CKD患者体内抗结核药物的药代动力学发生改变，且存在与其他药物相互作用，同时CKD患者因肾小球滤过率下降、低蛋白血症等原因影响药代动力学，发生不良事件比例显著高于未合并肾脏损伤的结核患者 [ 52 ]。《慢性肾脏病合并结核病的治疗专家共识（2022版）》 [ 53 ]指出，BDQ以原型通过肾脏排泄的量≤0.001%，轻或中度肾功能下降的患者临床用药时不需要调整剂量，CKD 4~5期及透析患者应谨慎使用。
三、含BDQ短程方案在不同人群中有效性及安全性
短化、更为安全和有效的MDR/RR-TB治疗新方案正不断涌现。基于NExT-TB实验结果 [ 54 ]显示，含BDQ、利奈唑胺和氟喹诺酮类为主的的全程口服短程方案(6个月)治疗MDR/RR-TB患者的疗效优于含注射剂的长程方案(≥9个月)，而总不良反应相仿。Trébucq等 [ 55 ]进行含BDQ短程方案的队列研究结果提示，含BDQ短程方案获得的转归结果非劣于、甚至优于含BDQ的长程方案。儿童及青少年使用含BDQ短程方案治疗转归良好 [ 56 ]，未出现与BDQ相关的严重不良事件，但需要扩大样本量来进一步评价其有效性和安全性。对于合并HIV感染者，现有研究显示含BDQ短程治疗方案相较于不含BDQ方案，可进一步提高疗效，部分研究针对HIV感染状态进行了分层分析，结果显示，含BDQ短程方案转归在HIV感染者与非感染者间无显著性差异 [ 16 , 21 ]。详见 表6 [ 16 , 21 , 54 , 56 , 57 , 58 ]。
四、结语
BDQ在特殊人群及共患病人群中的疗效和安全性近年来获得重视。含BDQ长程方案及短程方案在儿童/年少年、老年、孕产妇及合并HIV感染者、合并糖尿病患者、合并肝肾功能异常者六大人群的疗效与安全性研究多为中期治疗转归，尚需进一步文献跟踪评估这些人群长期治疗结局。随着对于含BDQ方案不同组合、不同疗程、不同亚组人群的研究不断增多与深入，循证依据逐渐丰富，将进一步推动MDR/RR-TB现有治疗指南的完善与证据评级的提高，以患者为中心，给予精准治疗，提高治疗转归，加速耐药结核病的终结。