注射用多黏菌素的儿童应用临床实践指南

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由于儿童的特殊生理状态及在儿童中开展临床试验的限制，使得适用于此类人群的抗菌药物种类有限。在临床常用的抗菌药物中，喹诺酮类药物可能导致关节损伤和肌腱断裂，国内说明书规定禁用于18岁以下儿童；四环素类药物可能会影响牙齿的发育，导致"四环素牙"，国内说明书规定仍禁用于8岁以下儿童；此外，氨基糖苷类药物的耳毒性和肾毒性在年幼儿童中也更为明显。虽然临床不断尝试在儿童群体中应用这几类药物，但其潜在的不良反应和说明书更新的滞后还是限制了其使用。

多黏菌素是从多黏类芽孢杆菌中分离出来的环肽类抗菌药物，包括多种不同的化合物，目前有多黏菌素B和多黏菌素E(也称黏菌素)被应用于临床。早在20世纪40至50年代就有将多黏菌素用于治疗儿童甚至婴幼儿革兰阴性菌(Gram-negative bacteria，GNB)感染的报道 ^{[ 1 , 2 ]}，但因其较为明显的肾毒性而逐渐被新的抗菌药物所替代。近年来，由于多重耐药革兰阴性菌(multidrug-resistant Gram-negative bacteria, MDR-GNB)的增多[本指南未特指时，多重耐药菌(multidrug-resistant organism，MDRO)包括MDRO、泛耐药菌(extensively drug-resistant organism)和全耐药菌(pan-drug resistant organism)]，多黏菌素被重新应用于临床 ^{[ 3 , 4 , 5 , 6 ]}。

临床常见的MDR-GNB包括肠杆菌目的细菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，以及非发酵菌，如铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌。近年来，MDR-GNB导致的医院感染已成为全球细菌感染性疾病的主要威胁 ^[ 7 ]。最新系统评价研究估计，2019年全球约有127万人死于耐药细菌感染 ^[ 8 ]。细菌对抗菌药物耐药是一个紧迫的全球公共卫生和社会经济问题。据WHO全球抗菌药物耐药性和使用监测系统2022年报告，由于产碳青霉烯酶肠杆菌的全球传播，医院感染的常见病原菌存在高水平的耐药性，如不动杆菌对碳青霉烯类(如亚胺培南、美罗培南)和氨基糖苷类(如庆大霉素)的耐药率均≥56% ^[ 9 ]。在肺炎克雷伯菌所致的血流感染中，>8%的患者对碳青霉烯类耐药 ^[ 9 ]。中国儿童细菌真菌耐药监测研究协作网报道：肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率，美罗培南为9.75%，亚胺培南为10.2%，厄他培南为10.7%；对庆大霉素的耐药率为18.1%；对氨苄西林/舒巴坦的耐药率达49% ^[ 10 ]。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率，美罗培南为27.7%，亚胺培南为30.3%；对庆大霉素的耐药率为20.1%；对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率为32.5% ^[ 10 ]。大肠埃希菌对庆大霉素的耐药率为37.5% ^[ 10 ]。

目前，治疗MDR-GNB感染可选用的抗菌药物有多黏菌素、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类等。虽然儿童重症感染治疗的需求日渐迫切，但是多黏菌素的应用缺乏临床试验数据，超说明书的使用情况较为多见 ^[ 11 ]。为了明确多黏菌素在儿童患者中的应用范围及使用方法等，本指南制订专家组根据WHO指南制订和方法指导手册的要求，组织国内感染、儿科、药学、微生物学、循证医学等专家，在遵循《研究和评估报告清单指南评估》 ^[ 12 ]和《卫生保健实践指南报告工具》 ^[ 13 ]的原则下起草了本指南，而后再经专家组讨论，最终形成了有关重要临床问题和推荐意见。本指南已在国际实践指南注册平台注册(PREPARE-2022CN412)，指南计划书也已发表 ^[ 14 ]。本指南旨在帮助相关领域的医务工作者更好地应用多黏菌素，提高临床治疗的安全性与有效性。

一、多黏菌素的药物特点

(一)多黏菌素的抗菌作用机制

多黏菌素的抗菌作用机制有多条途径：多黏菌素分子肽环部分与细菌细胞膜脂多糖A结合，然后通过电性作用破坏细菌细胞膜的稳定性，最终通过破坏细胞膜结构使细菌溶解死亡 ^{[ 15 , 16 ]}；通过羟基自由基积累，导致DNA、脂质和蛋白质氧化损伤，从而诱导细胞死亡 ^[ 16 ]；诱导细胞外膜和细胞内膜的周质小叶并促进小泡之间的磷脂交换，从而导致细菌细胞膜渗透不平衡造成细胞溶解 ^[ 16 ]；多黏菌素阳离子环肽通过电作用与内毒素活性中心硫酸根离子结合，使内毒素失去活性 ^[ 17 ]。

(二)多黏菌素的抗菌谱

多黏菌素属于窄谱抗菌药，对大部分GNB具有良好的抗菌活性。铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，以及大多数肠杆菌包括耐碳青霉烯类肠杆菌(carbapenem-resistant Enterobacter, CRE)，均对其高度敏感。流感嗜血杆菌、百日咳鲍特菌、嗜肺军团菌、沙门菌属和志贺菌属对其敏感性较差。某些细菌对多黏菌素天然耐药，如变形杆菌属、沙雷菌属、普鲁威登菌属、摩根菌属、洋葱伯克霍尔德菌、奈瑟菌属、大部分革兰阳性球菌和厌氧菌 ^[ 18 ]。

(三)多黏菌素的药代动力学特点

目前，临床上使用的多黏菌素主要为硫酸多黏菌素B(polymyxin B sulfate)、多黏菌素E甲磺酸钠(colistin methanesulphonate/colistimethate sodium，CMS)和硫酸黏菌素(colistin sulfate，又称硫酸多黏菌素E)。其中硫酸多黏菌素B和硫酸黏菌素经血管内给药后在体内可直接发挥抗菌活性，而CMS为前体药物，需要转化为多黏菌素E后才能发挥抗菌作用 ^[ 19 ]。硫酸多黏菌素B经静脉给药后可分布于全身各组织、器官，但难以通过血脑屏障。其除了少部分以原型经过肾脏途径排泄以外，主要通过非肾脏途径排泄 ^[ 19 ]。多黏菌素E与多黏菌素B仅在肽环上有一个氨基酸的差异。CMS静脉给药后，约20%在体内自发水解为其活性形式多黏菌素E而发挥作用，其余大部分通过肾脏以原型排泄。

1．硫酸多黏菌素B的药代动力学：

对儿童患者(平均年龄为12.5岁，年龄范围为3.2～17.8岁)的研究发现，硫酸多黏菌素B经静脉给药1.5～2.5 mg/kg负荷剂量联合0.75～1.25 mg/kg维持剂量时，儿童稳态半衰期为(4.11±1.41) h，稳态时24 h血药浓度-时间曲线下面积(area under curve, AUC)为(36.97±9.84) mg·h/L，低于成人患者的(66.9±21.6) mg·h/L，药物血浆清除率为(0.059±0.017) L·h ^-1·kg ^-1，表观分布容积为(0.154±0.031) L/kg，分别高于成人危重患者的0.027 6 L·h ^-1·kg ^-1和0.093 9 L/kg ^{[ 20 , 21 ]}。这可能是由于儿童患者的特殊生理状态，相较于成人，儿童患者的蛋白质结合率更低，肌酐清除率更高，造成游离药物比例增多，药物排泄速率加快，从而导致硫酸多黏菌素B在儿童患者体内的暴露量低于成人患者。

2．CMS的药代动力学：

对儿童患者(平均年龄为6.8岁，四分位数区间为3.1～17.8岁)的研究发现，CMS静脉给予负荷剂量黏菌素活性基质(colistin base activity，CBA)4.0 mg/kg后，首剂后的半衰期为(3.3±0.4) h，12 h AUC为(29.0±16.5) mg·h/L ^[ 22 ]。CMS主要经过肾脏途径清除，且多黏菌素E也有部分经过肾脏途径排泄，所以儿童患者的肾功能可影响CMS在体内的清除过程。群体药代动力学研究表明，血清肌酐是多黏菌素E药物血浆清除率的协变量 ^[ 23 ]，同时，血清肌酐也是反映患者肾功能水平的重要生理指标，其与儿童患者的体质量、年龄、身高相关 ^[ 24 ]。在无肾功能损伤时，血清肌酐较低表明药物表观分布容积较高或患者的肾小球滤过率增加，这会降低患者体内的药物暴露量。与硫酸多黏菌素B相似，CMS在儿童患者中的表观分布容积也高于成年重症患者(0.6 L/kg比0.3 L/kg) ^{[ 22 , 25 ]}。目前的群体药代动力学研究表明，儿童患者接受每天CBA 2.5～5 mg/kg的推荐剂量难以达到稳态平均血药浓度2 μg/mL ^{[ 23 , 26 , 27 , 28 ]}。

3．硫酸黏菌素的药代动力学：

硫酸黏菌素仅在中国上市，尚未查到儿童药代动力学研究相关的文献。根据药品说明书，成人静脉注射1.25～2.5 mg/kg，最大血药浓度为2～3 μg/mL，半衰期为6 h；其主要经肾脏排泄，用药后8 h内尿中排出用药量的40% ^[ 29 ]。对于肾功能不全者，硫酸黏菌素易在体内蓄积，肾功能衰竭患者的半衰期可长达2～3 d，血液透析或腹膜透析都不能清除药物 ^[ 29 ]。

(四)各种多黏菌素的剂量及换算

参考药物相关说明书与指南，3种注射用多黏菌素的给药剂量和单位换算见 表1 。3种药物的使用单位并不统一，硫酸多黏菌素B与硫酸黏菌素均以国际单位计算(硫酸多黏菌素B为1 mg＝1万IU，硫酸多黏菌素E为1 mg≈2.27万IU)，CMS在大多数国家的常用剂量单位以CBA的毫克数计算，在欧洲等某些国家和地区以国际单位计算 ^[ 27 ]。CMS换算过程较为复杂，目前不同国家使用CMS时的剂量并不统一，通常的剂量换算方法：100万IU CMS≈80 mg CMS≈33.4 mg CBA。因此，在临床应用中必须明确以毫克为单位的是CBA还是CMS，从而避免剂量错误。CMS主要经肾脏排泄，需要根据患者的肌酐清除率来调整每日剂量，见 表1 。

二、多黏菌素在儿童中的应用

问题1：何种情况下考虑应用多黏菌素？

由于临床上MDR-GNB检出日益增多，而多黏菌素对多数GNB具有良好的抗菌活性，故其被重新应用于临床，目前GNB对多黏菌素的耐药率仍很低，但也出现了耐药菌株 ^[ 31 ]。同时，由于多黏菌素存在较为明显的不良反应，以及异质性耐药的特点 ^{[ 32 , 33 ]}，所以建议临床谨慎使用，以延缓细菌耐药性的产生。

推荐意见1：对于高度怀疑或确证的GNB严重感染患者，在应用碳青霉烯类药物疗效不佳时，可选用含多黏菌素的抗菌治疗方案(专家实践推荐)。

问题2：当存在MDR-GNB感染时，应使用多黏菌素单药治疗还是联合其他抗菌药物治疗？

在治疗泛耐药菌感染时，多黏菌素的多药联合方案具有优势。在治疗MDRO(非泛耐药菌或全耐药菌)感染时，临床研究中的多黏菌素单药方案和联合抗感染方案的结论并不一致。荟萃分析显示，单用多黏菌素与多黏菌素联合其他药物治疗MDRO感染相比，后者在临床效果改善上并无优势；低质量证据表明，多黏菌素加美罗培南的联合治疗能获得更好的微生物清除率 ^{[ 33 , 34 , 35 ]}。由于细菌耐药基因的传播和多黏菌素的异质性耐药，为了减少细菌耐药的发生，现仍推荐联合给药方案。

推荐意见2：对于MDRO感染，当药物敏感试验结果显示有除多黏菌素外的2种及以上敏感的抗菌药物时，建议优先选用除多黏菌素外的其他抗菌药物的抗感染方案，当其他抗感染方案疗效不佳时，可选择含多黏菌素的联合抗感染方案(弱推荐，低证据质量)。

推荐意见3：对于泛耐药菌感染，当药物敏感试验结果显示仅对多黏菌素或多黏菌素和其他一种抗菌药物敏感时，建议选择含多黏菌素的联合抗感染方案(弱推荐，中等证据质量)。

问题3:多黏菌素可用于哪些部位的感染？

国际指南及多项荟萃分析已证实了多黏菌素类药物对成人多重耐药革兰阴性杆菌感染的疗效 ^{[ 27 , 33 , 36 , 37 , 38 ]}。近几年，儿童患者使用多黏菌素的安全性和有效性也逐渐获得大样本研究的肯定。一项纳入7项研究405例儿科重症监护室患者的系统评价研究显示：静脉注射CMS治疗重症MDR-GNB感染儿童患者具有良好的临床结果和可接受的安全性，但儿童的用药剂量仍需更深入的研究 ^[ 39 ]。一项纳入104例危重症儿童的回顾性研究表明，CMS可能在治疗由MDR-GNB引起的儿童危重感染中发挥作用，同时提示合并使用肾毒性药物时要注意监测 ^[ 40 ]。本指南制订专家组综合考虑多黏菌素的疗效及细菌耐药率的上升，建议将多黏菌素的应用范围缩小限定在疑似或确诊耐碳青霉烯类革兰阴性菌(carbapenem-resistant Gram-negative bacteria, CR-GNB)导致的感染中。

推荐意见4：多黏菌素可用于疑似或确诊CR-GNB导致的血流、呼吸、泌尿、中枢神经系统的感染，参照本指南推荐意见，根据感染部位选择不同种类的多黏菌素(专家实践推荐)。

(一)血流感染

多黏菌素可用于治疗MDR-GNB特别是耐碳青霉烯类细菌(carbapenem-resistant organism, CRO)，包括CRE、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌(carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, CRAB)和耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌(carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa, CRPA)等所致的血流感染 ^{[ 41 , 42 , 43 , 44 ]}。一项针对重症血流感染儿童患者的研究显示，应用含多黏菌素E的抗菌药物联合方案治疗CRE感染，其临床及微生物学治愈率为80% ^[ 45 ]。在CRAB所致新生儿菌血症暴发事件中，多黏菌素E与氨苄西林/舒巴坦的联合方案取得了良好的临床结果 ^[ 46 ]。

多项有关多黏菌素类抗菌药物治疗成人MDR-GNB血流感染的研究显示，抗感染治疗中早期使用(血流感染发生2 d内)多黏菌素的临床获益会更好 ^{[ 47 , 48 , 49 ]}。来自儿童患者血流感染的研究也证实了这一观点 ^[ 50 ]。

推荐意见5：对于由CR-GNB导致的血流感染，在血流感染发生2 d内开始使用多黏菌素治疗，硫酸多黏菌素B、硫酸黏菌素、CMS均可选用(弱推荐，低证据质量)。

(二)肺部感染

多黏菌素已被用于治疗由铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌等MDRO引起的呼吸机相关性肺炎(VAP)和医院获得性肺炎(HAP)。吸入用多黏菌素E被用于治疗由MDR-GNB引起的肺炎/VAP及囊性纤维化患者的预防 ^[ 51 ]。同时也有多项研究表明，多黏菌素静脉注射叠加或不叠加雾化吸入给药，对肺部感染均能取得较好的疗效 ^{[ 52 , 53 ]}。

由于静脉注射治疗后肺实质中的多黏菌素浓度较低，所以肺部感染可考虑吸入CMS ^[ 54 ]。一项有关静脉叠加雾化多黏菌素与单独静脉治疗MDRO所致肺炎的系统评价表明了叠加方案的额外好处，故应鼓励临床医师对MDR-GNB引起的重症肺炎患者叠加给药 ^[ 55 ]。另一项有关危重VAP儿童的研究表明，在静脉注射多黏菌素的基础上叠加吸入多黏菌素E可缩短其病原学清除时间 ^[ 56 ]。也有研究建议单用雾化吸入治疗，一项回顾性分析分享了雾化吸入多黏菌素作为单药治疗早产儿鲍曼不动杆菌感染所致VAP的经验，吸入剂量为100万IU(33.4 mg CBA)的多黏菌素E，每天2次，平均治疗时间为9.1 d(范围为4～22 d)，所有早产儿均治愈，鲍曼不动杆菌从气道分泌物中被清除，且无与使用多黏菌素相关的临床或实验室不良事件发生 ^[ 57 ]。因此，对于疑似或确诊MDR-GNB尤其是CRO所致的肺部感染，也可使用多黏菌素雾化联合其他抗菌药物静脉给药。但应注意，国外可获得多黏菌素E吸入剂型，而我国大陆尚无多黏菌素吸入剂上市，雾化应用注射用多黏菌素为超说明书用药。

推荐意见6：对于疑似或确诊CR-GNB所致的肺部感染，可选择多黏菌素静脉注射叠加CMS雾化吸入给药(弱推荐，中等证据质量)。

(三)尿路感染

鉴于CMS主要经肾脏排泄，在肾小管细胞和膀胱中转化为有活性的多黏菌素E而发挥作用 ^[ 58 ]，故在治疗尿路感染时优先推荐CMS。对泛耐药铜绿假单胞菌感染患者及健康志愿者的药代动力学研究均表明，尿液中多黏菌素E的暴露量远高于血浆中，强烈支持静脉注射CMS以治疗严重的尿路感染 ^{[ 59 , 60 ]}。对于CMS治疗尿路感染的用药剂量，一项前瞻性、观察性队列研究建议使用较低剂量，以保持相同的有效性和较低的肾毒性 ^[ 61 ]，但具体给药方案还有待更多研究。

静脉注射硫酸多黏菌素B后，在尿液中只检出了少量药物 ^[ 20 ]，推测使用硫酸多黏菌素B治疗尿路感染可能不如CMS有效。但当CMS无法获得时，硫酸多黏菌素B也可用于尿路感染的治疗。因为也有研究表明，硫酸多黏菌素B可能对治疗选择有限的MDR-GNB尿路感染患者有效 ^{[ 38 , 62 ]}。

推荐意见7：对于CR-GNB导致的尿路感染，建议优先选择CMS(弱推荐，低证据质量)。在CMS无法获得的情况下也可选择硫酸多黏菌素B(弱推荐，低证据质量)。

(四)中枢神经系统感染

多黏菌素可用于治疗CRO引起的中枢神经系统感染，特别是对CRAB、CRPA所致的脑膜炎有显著疗效 ^[ 63 ]。然而，多黏菌素的相对分子质量较大，静脉注射不易透过血脑屏障，药物在脑脊液中难以达到有效的治疗浓度，而鞘内或脑室内注射可使脑脊液浓度达标，美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药品说明书中明确当硫酸多黏菌素B用于治疗脑膜炎时需鞘内注射给药，这也是铜绿假单胞菌脑膜炎的首选治疗方法 ^[ 30 ]。因颅内感染时脑脊液易浑浊、黏稠，鞘内注射多黏菌素较难到达脑室，故临床实践中脑室内注射优于鞘内注射 ^{[ 64 , 65 ]}，但鞘内注射给药较脑室内注射更容易操作，故在鞘内注射给药效果不佳时脑室内给药也是一种可选治疗方案。

推荐意见8：对于CR-GNB所致的脑膜炎或脑室炎，可选择静脉叠加鞘内注射多黏菌素(硫酸多黏菌素B或CMS)(弱推荐，中等证据质量)。对于鞘内注射疗效较差者，脑室内注射给药也可作为治疗方法选择(弱推荐，低证据质量)。

三、给药途径及剂量

(一)负荷剂量

问题4:多黏菌素是否需要负荷剂量？

《多黏菌素最佳应用国际共识指南》推荐初始应用多黏菌素时应给予负荷剂量 ^[ 27 ]。多项关于多黏菌素类抗菌药物(包括多黏菌素B和多黏菌素E)治疗成人MDR-GNB感染的研究显示，采用多黏菌素负荷剂量可有更好的临床获益 ^{[ 66 , 67 , 68 , 69 ]}。一项针对危重症儿童患者发生MDR-GNB血流感染的研究发现，接受CMS者(负荷剂量为15万IU/kg静脉注射1 h，12 h后维持剂量为每天15万IU/kg，每8 h 1次)有更好的临床治愈效果，且不增加急性肾损伤的发生率 ^[ 70 ]。另有研究从多黏菌素E的药代动力学和安全性角度发现，儿童初始应用CMS负荷剂量(CBA 4～5 mg/kg)有利于在不增加急性肾损伤的情况下改善多黏菌素E的暴露 ^[ 71 ]。应用多黏菌素E治疗MDR-GNB血流感染时，负荷剂量可提高临床获益 ^{[ 22 , 23 ]}。

推荐意见9：对于CR-GNB感染重症患者，应用多黏菌素时需要负荷剂量(强推荐，高证据质量)。

(二)雾化给药

多黏菌素雾化吸入给药需根据患儿的年龄及体质量，并按具体给药品种选择相应剂量，但因其在儿童中的研究相对有限，故目前硫酸黏菌素暂无儿童雾化给药的推荐剂量。有报道硫酸多黏菌素B用于16岁儿童，雾化吸入50万IU，每天2次，在雾化吸入期间未发生不良事件 ^[ 72 ]。CMS雾化吸入给药的儿童推荐剂量：体质量<40 kg者为16.7 mg CBA，每12 h 1次；体质量>40 kg者为33.4 mg CBA，每12 h 1次；根据病情严重程度最大可用到66.8 mg CBA，每8 h 1次 ^[ 73 ]。新生儿为CBA 4 mg/kg，每12 h 1次 ^{[ 74 , 75 , 76 ]}。有研究发现，在早产儿(胎龄为25～36周)中剂量用至每次CBA 33.4 mg(每12 h 1次)是安全、有效的 ^[ 57 ]。多黏菌素雾化吸入给药时需注意支气管痉挛等气道不良反应，建议做好相应的治疗准备。

(三)鞘内/脑室内给药

多黏菌素鞘内/脑室内给药需根据患儿年龄选择相应剂量，硫酸多黏菌素B参考FDA药品说明书的推荐剂量，CMS根据文献的推荐剂量 ^{[ 30 , 76 , 77 , 78 ]}。因在儿童中尚无研究，故硫酸黏菌素无儿童鞘内/脑室内给药的推荐剂量。见 表2 。

四、特殊人群

问题5：肝肾功能不全的儿童患者应用多黏菌素时剂量如何调整？

根据多黏菌素的药代动力学，肝功能不全患儿不需要调整剂量，肾功能不全患儿应用CMS需要根据肾功能适当降低给药剂量( 表1 )。近年来，肾功能不全患者应用注射用硫酸多黏菌素B的研究逐渐增多，其剂量与肌酐清除率之间的关系尚存在争议，需更多临床试验进一步明确。

对于血液透析患儿，硫酸多黏菌素B和CMS都可被血液透析清除。根据临床研究，连续血液透析患儿使用硫酸多黏菌素B，每日2～4 mg/kg(分2次给药)是安全、有效的 ^[ 79 ]。应用多黏菌素E的连续血液(透析)滤过患儿，其每日剂量与肾功能正常患儿相同，分3次给药；常规血液透析患儿，其透析后剂量为每日3.5万IU/kg，非透析日为每日2.0万～3.0万IU/kg，分2次给药 ^{[ 80 , 81 ]}。也有研究认为，连续血液透析患儿等同于肌酐清除率为30 mL/min，常规血液透析患儿的给药剂量为CBA 1.5 mg/kg，给药间隔36 h，在透析后给予CBA 0.75 mg/kg的补充剂量 ^[ 82 ]。

推荐意见10：肝功能不全的儿童患者在使用多黏菌素时不需要调整剂量，肾功能不全的儿童患者在使用CMS时需按照肌酐清除率来调整给药剂量(强推荐，高证据质量)。

问题6：超重或肥胖的儿童患者应用多黏菌素时剂量是否需要调整？

多黏菌素在超重或肥胖患儿中的应用尚无研究数据。根据成人研究结果，超重患者按照实际体质量、理想体质量或校正体质量计算硫酸多黏菌素B的剂量并给药，硫酸多黏菌素B暴露与目标达成概率相似，而以校正体质量为基础的方案达到最佳暴露的概率最高，毒性风险最小 ^[ 83 ]。校正体质量＝理想体质量＋(实际体质量－理想体质量)×0.4(校正系数，儿童校正系数为0.3)。

肥胖患者根据理想体质量计算CMS剂量并给药，虽然微生物清除率低于非肥胖患者，但目标治愈率相似 ^[ 84 ]，也可以按照推荐的负荷剂量和维持剂量给药 ^[ 27 ]。儿童理想体质量＝实足年龄×2＋8。

推荐意见11：超重或肥胖的儿童患者需按照理想体质量或校正体质量计算多黏菌素的给药剂量(弱推荐，极低证据质量)。

五、血药浓度监测

问题7：应用注射用多黏菌素时，需要进行血药浓度监测吗？

多黏菌素经静脉给药后，其血药浓度在不同个体间变异较大，又因其治疗窗口较窄，为了避免用药期间暴露不足诱发细菌耐药性和抗菌治疗失败，或暴露量过高诱发肾脏毒性，建议在患者用药期间进行血药浓度监测，特别是危重患者、烧伤患者、新生儿/儿童、老年人(65岁或以上)、超重或肥胖(体重指数≥25 kg/m ²)患者、体质量不足(体重指数≤18.5 kg/m ²)患者、肾毒性风险升高患者(如同时接受其他肾毒性药物治疗的患者)或肾清除率增加患者、接受肾脏替代治疗或长期(>5 d)治疗的患者 ^[ 85 ]。危重患者的生理状态复杂，多黏菌素蛋白质结合率会升高，其血药浓度会显示出高度的个体间变异性，仅基于临床经验增加剂量可能会发生不良反应和治疗失败 ^{[ 86 , 87 , 88 , 89 ]}。因此，危重患者应用多黏菌素时不需要额外增加剂量，根据血药浓度监测结果进行剂量调整即可。

基于药代动力学/药效动力学研究，多黏菌素E和多黏菌素B的24 h AUC达到50 mg·h/L可作为有效治疗最小抑菌浓度≤2 mg/L病原体的药代动力学靶值，而硫酸多黏菌素B的24 h稳态AUC超过100 mg·h/L时会诱发肾脏毒性 ^{[ 90 , 91 ]}。因此，《2019年多黏菌素最佳应用国际共识指南》建议多黏菌素E的推荐靶值为24 h稳态AUC达到50 mg·h/L，即平均稳态血药浓度达到2 mg/L；硫酸多黏菌素B的24 h稳态AUC可达到50～100 mg·h/L，对应的平均稳态血药浓度为2～4 mg/L ^[ 27 ]。在血药浓度检测技术方面，目前已报道了较多操作方便、检测快速并适用于临床样本检测的方法，但也存在一些挑战和局限性，还需更多临床实践进行探索 ^{[ 92 , 93 , 94 ]}。

肾功能正常且未接受负荷剂量的患儿，应在第4次或第5次给药前后采集血液样本；如患儿接受负荷剂量，则可在第2次或第3次给药之前和之后采集样本，即在下一次输注前0.5 h内采集谷浓度样本和在输注结束后0.5 h内采集峰值浓度样本 ^[ 85 ]。

推荐意见12：应用注射用多黏菌素时推荐进行血药浓度监测，尤其是危重患儿、新生儿、超重或肥胖患儿、体质量不足患儿、同时接受其他肾毒性药物治疗的患儿、肾清除率增加的患儿、接受肾脏替代治疗，以及长期(>5 d)应用多黏菌素治疗的患儿等(专家实践推荐)。

六、药物不良反应

问题8：应用多黏菌素时可能出现的不良反应及注意事项。

肾毒性是多黏菌素最常见的不良反应，其机制可能是通过巨蛋白介导的内吞作用使药物在近端肾小管细胞中蓄积从而产生肾小管损伤，常表现为血清尿素和肌酐升高，以及血尿、蛋白尿等 ^{[ 95 , 96 , 97 ]}。多发生于治疗用药后1周，在多黏菌素停药后肾损伤大都可逆，无需采用肾脏替代治疗。儿童肾毒性发生率差异较大，多黏菌素B为0～27.3%，多黏菌素E为0～48.6%，重症患者的发生率较高，还可能与确定肾损伤的不同标准有关 ^{[ 98 , 99 ]}。研究发现，青少年和成人可能比年幼(<13岁)儿童更易发生肾损伤，可能是由于多黏菌素E在儿童体内的分布量大于成人，导致儿童血浆中多黏菌素水平较低 ^[ 100 ]。危险因素还包括与其他肾毒性药物、糖皮质激素联合应用、多黏菌素药物总累积剂量等 ^{[ 39 , 45 , 98 , 99 , 100 , 101 ]}。由于儿童用药的研究样本量较少，且儿童不易准确表达主观症状，所以建议进行密切的临床肾功能监测。

多黏菌素可能引起感觉异常、眩晕、视觉障碍、幻觉、精神错乱、共济失调或癫痫发作 ^{[ 102 , 103 ]}，最严重的是神经肌肉阻滞，可能会诱发呼吸暂停。有研究发现在应用多黏菌素E的新生儿(3.9%，12/310)中观察到呼吸暂停 ^[ 104 ]。诱发药物以多黏菌素E为主，缺氧，同时使用麻醉药物、肌肉松弛药物、镇静类药物等，以及患者潜在的神经系统疾病，可能掩盖多黏菌素的不良反应，也是增加多黏菌素相关神经毒性的危险因素，在停止多黏菌素治疗后相关症状可逐渐消失 ^{[ 40 , 105 ]}。

硫酸多黏菌素B会导致皮肤色素沉着，发生机制可能与硫酸多黏菌素B诱导组胺的释放、黑色素的合成，以及使用多黏菌素B后的炎症反应有关 ^{[ 106 , 107 ]}。由于黑色素细胞在头颈部更为丰富，所以头颈部色素沉着更为常见，部分患者在停药后2～3个月即可恢复肤色 ^[ 106 ]。由于儿童肾脏功能不成熟，新生儿中药物水平会更高，早产儿的累积效应可能更大，所以出现色素沉着或许较成人常见 ^[ 108 ]。在合并新型冠状病毒感染的成人患者研究中发现肾损伤可能也是皮肤色素沉着的影响因素 ^[ 109 ]。研究显示儿童使用多黏菌素还有可能出现电解质紊乱，主要表现为低镁血症和低钾血症 ^{[ 5 , 98 , 110 ]}。建议儿童使用多黏菌素时加强电解质的监测，如出现电解质紊乱，则需及时补充镁和钾。

推荐意见13：患儿在接受注射用多黏菌素治疗时，应避免同时使用其他肾毒性及神经毒性药物，以减少肾毒性和神经毒性(强推荐，中等证据质量)。患儿在接受注射用多黏菌素治疗时需监测电解质水平(弱推荐，极低证据质量)。

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