抗菌药物多粘菌素的安全性

快速阅读

多粘菌素是一种治疗范围较窄的药物。多重耐药革兰氏阴性菌的出现导致多粘菌素的使用增加。肾毒性和较轻程度的神经毒性常在全身多粘菌素治疗期间发生。肾毒性与宿主因素、多粘菌素暴露有关。最近的研究表明，粘菌素和多粘菌素B的肾毒性的相对风险相似。结合现有的证据，在多粘菌素治疗期间可能发生的毒性通常是轻度到中度的，性质上是可逆的。避免使用有毒药物、谨慎给药、密切监测、治疗药物监测和开发多粘菌素衍生物是避免多粘菌素毒性的一些策略。临床医生在使用多粘菌素的时候，必须考虑风险获益比例，选择继续用药还是停止用药，以减少减少多粘菌素引起的毒性。

书籍广告

引言

鉴于对多重耐药革兰氏阴性菌(MDR-GNB)具有活性的新型抗菌素数量有限，多粘菌素的使用开始日益增加。总的来说，关于多粘菌素的有效性和安全性的数据很少，而且存在争议。本文回顾相关文献，阐述多粘菌素毒性的发生率、机制、危险因素和减少毒副反应的策略。

种类

Polymyxins A-E是一种环多肽抗生素。只有结构相似的多粘菌素B和E(粘菌素)被用于临床。粘菌素以粘菌酸钠(CMS)的形式存在，它的毒性较小，但效力也不如粘菌素。不同厂家的多粘菌素的剂量有所不同。目前已研制出毒性较低的多粘菌素衍生物，但其抑菌效果较差。新型多粘菌素衍生物具有比现有多粘菌素更好的安全性，但其临床用途仍有待确定。

安全性

多粘菌素被认为是有毒性的，其使用与许多不良后果有关，包括死亡率、肾毒性、神经毒性、过敏和局部反应。在一meta分析中，使用静脉注射和/或雾化粘菌素治疗MDR GNB引起的VAP，结果显示，粘菌素与其他抗菌剂的毒性无差异。在另一个纳入14个对照试验、1167名患者的meta分析中，这些患者为MDR GNB引起的VAP，结果显示，粘菌素与β-内酰胺具有相似的疗效和安全性。

病死率

关于多粘菌素与死亡率的关系，研究显示了相互矛盾的结果。在纳入1167例和796例单次感染VAP患者进行的两项不同荟萃分析中，使用粘菌素治疗的患者与使用其他抗生素治疗的患者的全因死亡率没有差异。目前尚不清楚，多粘菌素的使用是否会通过其肾毒性作用增加总体死亡率。然而，在大多数研究中，没有评估可能影响30天死亡率的重要变量。因此，需要在特定患者群体中进行精心设计的随机对照试验，以解决多粘菌素是否与全因死亡率相关的问题。

书籍广告

肾毒性

肾毒性是与多粘菌素使用相关的最常见的不良反应，轻重程度从蛋白尿到AKI不等，其中，需要停止治疗的病例高达21%，需要肾脏替代治疗(RRT)的病例高达28%。多粘菌素引起的AKI通常是剂量依赖性的，在停用多粘菌素抗菌治疗后是可逆的。多粘菌素暴露后的肾毒性通常发生在治疗的前5 - 7天(49 - 78%的病例)。与CMS相比，多粘菌素B最初被认为具有更大的肾毒性，但最近的研究显示其肾毒性发生率相似。因此，需要前瞻性研究来确定多粘菌素对肾毒性的不同影响。

粘菌素和多粘菌素B具有相似的化学结构和作用机制。多粘菌素会在肾脏重吸收，并会引起氧化应激，这可引起肾脏毒性。CMS可诱导膜通透性增加，导致细胞裂解。总的来说，多粘菌素的肾毒性机制和对GNB细胞膜的作用机制类似。

许多因素会增加多粘菌素的肾毒性。然而，小型回顾性研究的结果应该谨慎解读，因为它们可能反映了患者的合并症，而不是真正的因果关系。关于粘菌素剂量与肾毒性之间关系的数据，结果不一致。较高日剂量、总累积剂量、治疗时间之间的关系等都可能引起肾毒性，但也有研究反对上述观点。在一项前瞻性研究中，粘菌素谷浓度水平与肾毒性独立相关。临床和实验研究支持在使用多粘菌素B的时候，设定剂量阈值。不同患者中，多粘菌素的浓度可能具有差异，其药物清除具有差异，也存在药物与药物之间的相互作用，这可能是上述研究结果不同的原因。总之，建议长期接受多粘菌素治疗的患者密切监测肾功能。

根据大型研究的证据，肾毒性的总发生率从0%到52.5%不等。许多研究无法确认肾毒性增加与粘菌素有关。然而，尽管使用了最近的标准化标准，与多粘菌素相关的肾毒性发生率仍然变化巨大，发生率从20%到76%不等。有两个meta分析显示，粘菌素与其他抗菌素相比具有相似的肾毒性。

各种研究中AKI的定义不同，而且总日剂量、累积剂量、治疗持续时间、使用负荷剂量与不使用负荷剂量、给药频率、使用多粘菌素制剂等方面也存在差异，因此，很难明确肾损伤和多粘菌素的使用相关。

书籍广告

神经毒性

神经毒性是使用多粘菌素报告的第二个最常见的不良反应。感觉异常、头晕、恶心和呕吐是最常见的反应，通常是良性的。与肾毒性类似，宿主相关(如神经肌肉疾病和肾功能障碍)和药物暴露相关的危险因素(如药物暴露增加)都与神经毒性有关。神经毒性通常在多粘菌素治疗5天内发生，而多粘菌素输注期间出现的急性不良反应如呼吸暂停也有报道。

多粘菌素与神经元相互作用并引起剂量依赖性神经毒性，但其他研究未发现多粘菌素与神经毒性之间存在剂量依赖性关系。多粘菌素可能抑制乙酰胆碱在神经肌肉交界处的作用，并能延长去极化、消耗钙、诱导组胺释放，但多粘菌素诱导神经毒性的整体机制尚不清楚。

近期多项多粘菌素研究未报告任何神经毒性病例，其总发病率< 7%。然而，较早的关于粘菌素和囊性纤维化患者的研究报道了更高的神经毒性发生率。最常观察到的神经毒性作用是感觉异常，总发生率在7.3 - 27%之间，在囊性纤维化患者中甚至可能更高。罕见的严重神经系统不良事件，如呼吸暂停，在较早的文献中有报道，而在最近的文献中很少报道。文献共报道了32例粘菌素/多粘菌素所致呼吸衰竭，其中只有3例是在20世纪70年代以后报道的。在分别纳入1167、796的两项荟萃分析中，未发现粘菌素有神经毒性。改进的配方、密切监测和剂量可能解释了最近和以前的研究之间的差异。然而，神经系统症状的客观解释可能很困难，临床医生可能无法识别多粘菌素相关的神经毒性。

其他副反应

关于多粘菌素的其他毒副作用，如过敏反应，文献很少，大多数研究集中在肾毒性和神经毒性上。这些副作用在最近的研究中尚未报道。目前尚不清楚其他副作用的低发生率报告是否由于真正的低发生率，还是其他报告偏倚所致。

减少多粘菌素毒性

在多粘菌素治疗期间，建议适当补水，密切监测液体摄入量、尿量和电解质。建议尽可能避免同时使用肾毒素或神经毒素，尽管关于它们与多粘菌素引起的毒性的关系的数据是相互矛盾的。甘露醇、RRT可降低血清药物水平。据报道，在患有多粘菌素相关肾毒性和/或神经毒性的危重患者中，通过血液过滤，更具体地说，通过血液吸附，可快速去除粘菌素。然而，RRT仅从体循环中清除少量药物，主要用于治疗AKI。

在神经毒性的情况下，机械通气对于支持治疗很重要，而使用胆碱酯酶抑制剂或钙输注治疗的益处尚不清楚。使用抗组胺药和肝素治疗多粘菌素引起的呼吸衰竭的建议是基于动物实验的，尚未在人体实验中进行。其他副作用如支气管收缩通常需要使用支气管扩张剂。

在可行的情况下，建议停用多粘菌素并使用其他可用的抗菌剂。根据估计的肾功能及早适当调整多粘菌素剂量是非常重要的。粘菌素和多粘菌素B分别以理想体重(IBW)和调整体重(ABW)给药。ABW，而不是IBW，可能增加粘菌素诱导的AKI。建议采用高剂量、延长间隔给药策略来减少CMS的肾毒性。轻度神经系统症状通常在停药后消失。在一份报告中，延长输注时间可减少瘙痒等不良事件的发生率。临床医生应平衡多粘菌素毒性的可逆性和不使用抗菌药物治疗的风险。

结论

多粘菌素越来越多地被用MDR-GNB感染的治疗。肾毒性和较轻程度的神经毒性常在全身使用多粘菌素治疗期间发生。考虑到现有的证据，在多粘菌素治疗期间可能发生的AKI通常是轻度到中度的，性质上是可逆的。然而，鉴于多粘菌素的使用在抗菌素耐药性增加的时代重新出现，其他治疗方式的存在可能有限。因此，临床医生必须考虑继续治疗与停止治疗的总体风险收益比。

专家意见

多粘菌素是一种治疗范围较窄的药物。需要平衡多粘菌素最佳剂量与毒性。多粘菌素安全性的研究存在一些局限性，包括多粘菌素引起的毒性定义的差异、样本量小、回顾性研究设计、适应症的混淆、缺乏适当参照组、多粘菌素剂量的差异以及组间基线特征的差异。

尽管目前使用的剂量策略，高比率的多粘菌素引起的肾毒性仍然可见。然而，不断增加的抗菌素耐药性往往使得多粘菌素是唯一可用药物，鉴于所遇到的肾毒性的程度通常是可逆的，其他伴随肾毒素与多粘菌素诱导的肾毒性之间的关系不一致，在最近的研究中缺乏多粘菌素诱导的神经毒性的报道，支持在某些临床情况下使用多粘菌素。

目前尚不清楚粘菌素是否比多粘菌素B的肾毒性更大，需要采用标准化的毒性诊断标准进行大型前瞻性研究，研究新型多粘菌素的安全性和有效性。

目前尚不清楚在延长给药间隔的同时使用更高剂量的多粘菌素是否可以提高疗效并减少肾毒性。

鉴于不断增加的抗菌素耐药性和最近多粘菌素的PK/PD数据表明，就安全性而言，粘菌素的MIC断点为1微克/毫升可能比2微克/毫升更合适。粘菌素的最佳剂量是否可以达到无毒性仍有待确定。进一步的前瞻性研究需要更准确地描述最佳的多粘菌素给药方案，以优化疗效和最小化毒性。在抗菌素耐药性增加的时代，多粘菌素往往是唯一的治疗选择，进一步减少多粘菌素毒性的策略是必不可少的。

仅供参考，欢迎阅读原文：Kelesidis T, Falagas ME. 2015. The safety of polymyxin antibiotics. Expert Opin Drug Saf. 14(11): 1687-701.

---

师兄和俺建立了资分享群，邀您互相交流，微信gabstudy

点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。