重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识2022
重症肝病合并侵袭性真菌感染诊治专家共识
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侵袭性真菌感染（invasive fungal infection，IFI），是指侵犯至人体深部组织器官的真菌感染，导致组织损害、器官功能障碍和炎症反应等病理改变及病理生理过程，是重症肝病患者的严重并发症之一。
重症肝病合并 IFI 预后差，病死率高，临床表现常不典型，而抗真菌药物又多在肝脏代谢，毒副作用大，临床诊治困难。
中国研究型医院学会肝病专业委员会和中华医学会肝病学分会组织有关专家参考已发表的相关指南和最新研究进展，根据重症肝病特点，经认真讨论，形成该专家共识，供有关医务人员在制定重症肝病合并 IFI 诊治决策时参考。
本共识重症肝病主要包括各种原因导致的失代偿期肝硬化和肝衰竭，推荐意见参照GRADE 评级系统，将证据质量分为高（A）、中（B）和低（C）共 3 级，推荐等级分为强（1）、弱（2）两级（表 1）。
1 流行病学
重症肝病患者机体免疫功能严重受损，肠道菌群失调，包括真菌在内的机会性感染显著增加。
随着如糖皮质激素、广谱抗菌药物、侵入性操作等诊治手段的应用，重症肝病患者生存期显著延长，但真菌感染也呈增高趋势。
同时，临床医师对于真菌感染认识的提高和检测技术的发展也提高了真菌感染的检出率和诊断率。
临床研究报道肝衰竭合并真菌感染发生率为 2%~15%，差异较大的主要原因在于各研究采用的诊断标准不尽相同。
细菌/真菌培养阳性的肝硬化患者中，IFI 占 3%~7%，且多为院内感染。
IFI 在重症肝病患者中最常见的感染部位是肺（37%~56%），其他部位分别为消化道（1.14%~20.29%）、泌尿道（4.34%~15.94%）、腹腔（2.97%~14.49%）和血流（0.68%~5.8%），也可见胸腔、胆道和中枢神经系统的真菌感染，肝硬化患者并发隐球菌脑膜炎也被多次报道。
IFI 多为单部位，也存在两个甚至多个部位播散性感染的情况。
重症肝病 IFI 最常见的致病真菌有念珠菌属和曲霉属（表 2）。
念珠菌属主要以白念珠菌为主，占 50%以上，是肠道、血流、腹腔和泌尿道等的主要致病菌。
欧洲一项多中心研究，241 例真菌血流感染中以白念珠菌为主（54.4%），依次为光滑念珠菌（14.5%）、近平滑念珠菌（14.1%）、热带念珠菌（5.8%）、克柔念珠菌（2.5%）、都柏林念珠菌（0.4%)，其中 34.9%患者发生脓毒症休克。白念珠菌也是真菌性腹膜炎的主要致病菌（48%~81.8%），其次为克柔念珠菌（15%~25%）、光滑念珠菌（6.66%~20%），部分患者可见新型隐球菌。但非白念珠菌的感染比例有逐渐增高趋势。
曲霉属是肺部 IFI 的主要致病菌，其中烟曲霉最常见，其次为黄曲霉和和黑曲霉，焦曲霉和土曲霉较少见。
一项肝衰竭患者并发真菌感染的研究分离真菌 245 株，以白念珠菌及烟曲霉为主，分别占 35.92%和 34.69%。
重症肝病合并肺孢子菌肺炎亦见报道。
2 高危因素
重症肝病患者天然免疫和获得性免疫均严重受损，免疫功能处于失衡状态，常伴有肠功能紊乱、肠黏膜水肿、通透性增加，肠道屏障受损导致菌群易位，肠道微生物可经肠壁进入门静脉，加之肝脏单核巨噬细胞系统严重破坏，清除微生物能力下降，各种感染风险显著增加，因此，重症肝病患者为 IFI 发生的高危人群。
在一项慢加急性肝衰竭（ACLF）合并IFI临床研究中，多因素分析显示血液透析和既往抗菌药物使用是最重要的危险因素。
北美终末期肝病研究联盟（North American Consortium for the Study of End-stage Liver Failure，NACSELD）开展的多中心、前瞻性研究纳入 2743 例肝硬化患者，其中有 134例发生 IFI，多因素分析发现糖尿病、入住 ICU、急性肾损伤以及入院时伴有细菌感染与 IFI的发生显著相关。
一项观察性研究发现重症酒精性肝炎（sAH）患者 IFI 发生率显著高于同期失代偿酒精性肝硬化患者（14.5% vs 4.5%，P<0.05)，差异成因在于 sAH 患者采用了更多的糖皮质激素治疗。
此外，多项研究表明营养不良、放置中心静脉导管、全胃肠外营养、近期使用广谱抗菌药物、糖皮质激素、入住 ICU、存在念珠菌定植证据、伴有慢性阻塞性肺病、糖尿病、肾功能不全接受肾替代治疗等可进一步增加重症肝病发生 IFI 的风险，属于极高危人群。
3 临床表现及影像学特征
重症肝病合并 IFI 的临床表现缺乏特异性，易被疾病本身及其他并发症所覆盖而延误早期诊断。
因此，在重症肝病诊治过程中，对于基础肝病治疗恢复不佳或出现反复，伴发热或其他感染症状、体征，规范的抗细菌治疗无效的患者，要高度警惕 IFI。
重症肝病合并肺部 IFI报道较多，侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）最常见，也可见肺隐球菌病、肺毛霉病、肺孢子菌病等，原发性念珠菌肺炎少见。
IPA 可表现为不同程度的发热、咳嗽、咳白色黏痰或痰中带血，少数咯血，伴有气促、胸痛、精神症状等。
肺孢子菌肺炎常表现为气促及低热，进行性呼吸困难，症状重而体征轻，肺部听诊与临床表现不对称，罕见胸痛。
肺真菌病肺部影像学表现多种多样。
伴或不伴晕征的结节病灶（>l cm）或楔形坏死病灶、空气新月征、空洞是 IPA 的典型表现，曲霉侵袭气道、累及肺泡和细支气管壁可表现为支气管周围实变影、支气管扩张征、小叶中心型微小结节影、树芽征和毛玻璃样改变等。
肺毛霉病除上述影像学改变外，还可见反晕征。需注意重症肝病患者肺部影像表现常不典型，有时仅有非特异性浸润。
肺孢子菌病的胸部 CT 表现为双侧磨玻璃样变，实变，小结节或单侧浸润，大叶浸润，伴或不伴空洞的结节性浸润，多灶性浸润，粟粒样变等。
念珠菌血症是侵袭性念珠菌感染最常见的临床表现。
可有畏寒、寒颤、高热，弛张热或稽留热等，全身症状进行性加重，黄疸加深，皮肤黏膜可见瘀点、瘀斑，部分患者可出现低血压，肢端湿冷等休克表现。
导管是念珠菌病的主要危险因素和侵入门户，静脉导管念珠菌生物膜的形成是持续感染的重要因素。
泌尿系统真菌感染多为念珠菌所致，临床可表现为念珠菌膀胱炎，出现尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激征，尿道口有水样或白色分泌物，部分患者可出现耻骨上疼痛和血尿；念珠菌肾盂肾炎为上尿路感染，可出现发热、肋脊角触痛、外周血白细胞总数升高；肾脏念珠菌病常可导致肾脏受累引起肾功能下降。
肠道念珠菌感染较常见，多为顽固性腹泻、大便呈泡沫样、黏液样或“豆渣”样。
腹腔真菌感染，常合并细菌感染，临床症状与细菌性腹膜炎相似，但腹膜刺激征不典型，可有淡红色血性腹腔积液，临床上对于抗细菌治疗效果不佳的腹膜炎患者，要警惕并排查真菌感染，必要时给予经验性抗真菌治疗。
重症肝病合并中枢神经系统真菌感染，主要报道为隐球菌性脑膜炎，偶见其他真菌播散性感染累及中枢神经系统，中枢神经系统真菌感染常见的临床表现为不同程度的发热、头痛，头痛剧烈者伴有恶心、呕吐，部分患者出现视力下降，复视，精神异常等。
脑脊液真菌微生物学检查可确诊。影像学检查可见颅内局灶性病变，MRI 或 CT 显示脑膜强化。
播散性念珠菌病，腹部影像可见肝和脾牛眼征，眼科检查提示进展性视网膜渗出、眼内炎。
4 真菌微生物学检查
真菌微生物学的诊断价值取决于标本的来源和检测方法，在正常无菌部位或感染灶，通过无菌技术获取的标本真菌微生物学阳性具有真菌感染确诊价值（表 3）。
其他的微生物学检查不能作为确诊证据，但可作为临床诊断依据之一（表 4）。
4.1 涂片镜检、染色和组织病理检查
采取患者生物标本涂片寻找真菌孢子及菌丝是目前发现真菌感染最快捷、简便且较为可靠的办法，可为临床发现真菌定植、感染提供重要线索，而真菌荧光染色可以提高检测阳性率，目前已广泛应用于临床。
来源于正常无菌部位的活检或针吸标本组织病理学、细胞病理学或直接镜检发现真菌证据可作为确诊依据 。
但重症肝病患者常常因为存在凝血障碍、血小板减少难以耐受创伤性操作，获取病理标本比较困难。
4.2 分子检测诊断技术
实时荧光 PCR 扩增技术可用于正常无菌部位标本（包括组织）检测真菌 DNA，并经 DNA 序列鉴定到种属水平。
对重症肝病合并 IFI 临床确诊具有重要意义。
病因不明感染患者采用宏基因组二代测序技术可为临床进一步明确诊断提供线索。
然而，相关技术尚未标准化，商业检测试剂盒未得到广泛应用，目前尚不推荐临床常规应用。
4.3 真菌培养及鉴定
真菌培养常用沙保弱培养基，阳性标本挑取菌落，如为酵母样真菌接种科玛嘉念珠菌显色培养基或 VITEK2 细菌鉴定仪进行鉴定；若为丝状真菌，根据真菌生长速度、菌落形态与颜色、表面质地及镜检形态特征等进行判定。
基质辅助激光解吸/电离飞 行 时 间 质 谱 鉴 定 （ matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry，MALDI-TOF MS），简称飞行质谱技术，可在几分钟之内完成对微生物种、属水平的鉴定。
与传统的检测微生物表型和生理生化学方法相比，MALDI-TOF MS 具有快速、准确、高通量和低成本的优势。
4.4 真菌抗原检测
真菌抗原检测主要包括 1,3-β-D-葡聚糖试验（1,3-β-D-glucan，G 试验）、曲霉半乳甘露聚糖试验（galactomannan，GM 试验）、隐球菌荚膜多糖抗原检测。
4.4.1 G 试验
G 试验适用于除隐球菌和毛霉菌以外的所有深部真菌感染的早期诊断，尤其是念珠菌和曲霉菌，但不能确定菌种。
一项单中心回顾性研究表明，ACLF 合并 IFI 患者血清 1,3-β-D-葡聚糖水平显著高于未合并 IFI 的患者，诊断 IFI 的灵敏度、特异度以及受试者工作特征曲线下面积分别为 97.4%、60%和 0.770。
4.4.2 GM 试验
GM 试验是曲霉特异性筛选试验。
肺泡灌洗液比血清的 GM 试验对 IPA 的诊断具有更高灵敏度（56%~73% vs 33%~38%），而特异度相似（89%~94% vs 87%~97%）。
肺泡灌洗液 GM 试验>0.5 时，灵敏度可达 75.7%，特异度 80.75% 。
一项单中心回顾性研究显示，血清 GM 试验> 0.5，诊断 ACLF 合并 IFI 的灵敏度、特异度以及受试者工作特征曲线下面积分别为 43.6%、100%和 0.745。
临床实践中 G 试验和 GM 试验可能因多种因素影响出现假阳性，如血液透析、人血白蛋白、脂肪乳、凝血因子、某些抗肿瘤药物、磺胺类药物以及某些细菌性脓毒血症均可导致 G 试验假阳性，而哌拉西林/他唑巴坦钠、阿莫西林-克拉维酸等半合成青霉素、食用以乳或乳制品为主的婴幼儿、肠道中定植的曲霉菌等会导致 GM 试验假阳性。
因此，重症肝病患者 G 试验、GM 试验阳性需结合临床综合进行判断。
4.4.3 隐球菌荚膜多糖体抗原检测（乳胶凝集试验）
隐球菌荚膜多糖体抗原检测（乳胶凝集试验）是以高效价抗隐球菌多糖抗体吸附于标准大小的乳胶上作为抗体检测患者血清或脑脊液标本中的隐球菌荚膜多糖抗原。
与传统的墨汁染色和真菌培养方法比较，脑脊液乳胶凝集试验具有更高敏感度，不仅用于隐球菌性脑膜炎的早期快速诊断，也可作为疗效和预后判断指标。
5 重症肝病 IFI 的诊断
重症肝病合并 IFI 诊断应结合患者高危因素、临床表现、典型影像学改变、微生物学（真菌）检查等多方面证据。
参考其他指南，依据真菌微生物学检查证据、宿主因素、临床特征，将诊断分 3 个层次：确诊（proven）、临床诊断（probable）、拟诊（possible）。
5.1 确诊
重症肝病患者具备可能感染部位的临床特征或具备典型影像学特征性改变；同时存在可用于确诊 IFI 的真菌微生物检查证据。
5.2 临床诊断
重症肝病患者具备可能感染部位的临床特征或具备典型影像学特征性改变；同时具备至少 1 项可用于临床诊断 IFI 的真菌微生物学检查证据。
5.3 拟诊
重症肝病患者具备可能感染部位的临床特征或具备典型影像学特征性改变。
6 重症肝病 IFI 的治疗
6.1 抗真菌治疗时机
重症肝病合并IFI的治疗与其他危重症患者合并IFI的治疗时机相同，采用分层治疗模式。
经验性治疗、抢先治疗分别对应拟诊及临床诊断的患者，属于早期治疗。
危重症患者合并 IFI 的临床研究显示，经验性治疗与抢先治疗对于患者预后的影响无显著差异。
重症肝病目前虽无相关研究数据，但考虑与经验性治疗相比，抢先治疗可减少不必要或不恰当的抗真菌药物应用及其肝毒性。
目标治疗对应确诊患者，可根据药敏结果以及前期治疗效果进行抗真菌药物的选择或调整，实现精准治疗。
6.2 常见 IFI 治疗药物选择
重症肝病患者抗真菌治疗药物选择既要考虑真菌菌种、感染部位、严重程度，也要兼顾肝脏等重要脏器功能状态（表 5）。
真菌药敏试验能为后期降阶梯或精准抗真菌治疗提供可靠依据。
6.2.1 侵袭性念珠菌感染
目前棘白菌素被推荐为危重症患者侵袭性念珠菌感染的一线治疗药物。
尽管光滑念珠菌中已经出现棘白菌素抗药性的报道，但棘白菌素总耐药率仍然很低。
一项研究表明卡泊芬净的清除并不受肝硬化严重程度的影响，并发现对于伴有中度肝损伤的患者，降低维持剂量可能会导致有效血药浓度下降。
因此，对于 Child-Pugh C级患者，可参考 B 级患者的使用剂量，密切监测毒副反应。米卡芬净、阿尼芬净在肝功能不全者的药代动力学无明显变化，无须调整剂量（100~150 mg/d）。
氟康唑仍是重症肝病合并 IFI 序贯或降阶梯治疗的首选药物，但应注意菌株的药物敏感性，克柔念珠菌和光滑念珠菌不推荐常规使用。
对唑类以及棘白菌素均耐药的念珠菌感染，可选用两性霉素B 脂质体（L-AmB）。
最近一项荟萃分析显示，对于 ICU 重症患者合并侵袭性念珠菌感染，一线选择不论是棘白菌素、伏立康唑，还是两性霉素 B 制剂，抗真菌疗效及存活率并无显著差异。
6.2.2 侵袭性曲霉菌感染
国内外多个指南推荐首选伏立康唑治疗 IPA。
然而前瞻性观察研究表明，肝功能障碍患者伏立康唑的清除率明显降低，非肝硬化、Child-Pugh A/B 级肝硬化以及 C 级肝硬化患者伏立康唑清除率分别为 7.59 L/h、1.86 L/h 和 0.93 L/h。
因此对于重症肝病患者，伏立康唑应调整用药剂量，并进行治疗药物浓度监测，密切监测药物不良反应。
一项基于模型的模拟优化伏立康唑给药方案研究，通过对 120 例肝硬化患者的 219个血清谷浓度（C min ）和 11 例非肝硬化患者的 83 个血浆浓度的检测和模拟，结果显示肝硬化患者应采用负荷剂量减半方案，即 Child-Pugh C 级患者维持剂量降低至 1/4，Child-Pugh A/B 患者维持剂量降至 1/3。当总胆红素（TBil）≥50 μmol/L，负荷剂量 200 mg，1 次/12 h，98%以上患者血清谷浓度处于正常有效范围；维持剂量在 TBil≥51 μmol/L 但<171 μmol/L的患者，最优推荐 100 mg，1 次/d；当 TBil≥171 μmol/L，最优推荐 50 mg，1 次/d。
另外 2 项研究，其中一项纳入 15 家医院的 ACLF 合并 IPA 患者回顾性队列研究发现，以伏立康唑为基础的治疗方案预后优于无伏立康唑组，伏立康唑优化给药方案（负荷剂量，200 mg，1 次/12 h；维持剂量，100 mg，1 次/d）即可达到理想的血清药物谷浓度（1~5 μg/mL）。
有条件的医院应开展伏立康唑血药浓度监测，指导临床药物剂量调整，确保治疗安全性和有效性。
一项观察性研究比较了伏立康唑和 L-AmB 在严重肝功能不全患者中的应用，发现 L-AmB 对于肝脏的毒性低于伏立康唑，因此，对于重症肝病合并 IPA 患者，两性霉素 B也是选择方案之一，但鉴于两性霉素 B 肾脏方面等不良反应，可采用 L-AmB。
2017 年欧洲临 床 微 生 物 与 感 染 性 疾 病 学 会 、 欧 洲 医 学 真 菌 学 联 盟 以 及 欧 洲 呼 吸 学 会（ESCMID-ECMM-ERS）联合制定的曲霉菌感染诊治指南推荐艾沙康唑为治疗 IPA 的一线用药，在肝损伤患者中无需调整剂量。
一项随机双盲对照研究表明，艾沙康唑作为初始药物治疗，疗效并不劣于伏立康唑。
但艾沙康唑在重症肝病中的应用尚缺乏研究。
对于单药治疗失败的高危病例，为扩大抗真菌谱覆盖范围并增强疗效，可采用联合用药方案，棘白菌素可作为联合挽救治疗备选药物。
但联合用药在重症肝病患者中疗效及安全性缺乏研究报告。
侵袭性曲霉菌病的疗程取决于治疗反应、患者的基础疾病及免疫状态，如果药物耐受良好，治疗通常持续 12 周。
临床个性化制定合理的疗程应是持续治疗直到所有的临床和影像学改变恢复正常，直到曲霉生物标志物和培养物阴性。
6.2.3 其他 IFI
6.2.3.1 肺孢子菌肺炎
首选复方磺胺甲噁唑（trimethoprim-sulfamethoxazole，SMZco），该复合制剂每片含磺胺甲恶唑（SMZ）0.4 g 和甲氧苄啶（TMP）0.08 g。
SMZco 的毒副作用相对较多且耐药率有所上升。
目前国内外文献报道 SMZco 联合卡泊芬净治疗肺孢子菌肺炎获得较好效果。
6.2.3.2 毛霉病、组织胞浆菌病以及球孢子菌病
L-AmB 是治疗首选药物，在重症肝病患者中应用时应严密监测不良反应。
泊沙康唑、艾沙康唑的体外药敏试验表明对毛霉具有较好抗菌活性，也具有较好的临床效果。
组织胞浆菌病和球孢子菌病在病情显著改善后可改为伊曲康唑或氟康唑。
6.2.3.3 隐球菌性脑膜炎
由于缺乏重症肝病合并隐球菌性脑膜炎治疗的高质量相关研究数据，可参考非艾滋病患者的用药方案，诱导期选择低剂量两性霉素 B（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1），具有较好的疗效和安全性。
如果没有禁忌证，必须联合氟胞嘧啶（100 mg·kg-1·d-1 分 4 次服用），或联合氟康唑治疗。
重症患者多首选 L-AmB 替代。
隐球菌性脑膜炎疗程较长，宜个体化，具体应结合患者临床症状、体征消失，脑脊液常规、生化恢复正常，脑脊液涂片、培养阴性，才可停药。
6.3 免疫调节治疗
动物实验研究 显示胸腺素 1 激活辅助性 T 淋巴细胞（Th1）依赖性抗真菌免疫，保护接受骨髓移植小鼠免于曲霉菌病。
一项大型多中心随机对照研究（ETASS）显示，胸腺素 α1，1.6 mg 皮下注射，1 次/12 h，可有效改善包括真菌感染在内的重症脓毒症患者临床结局。
但临床用于预防及抗真菌治疗仍需更多临床循证医学数据。高效价免疫球蛋白提高患者免疫力，相对安全，临床应用可能提高抗真菌疗效。
其他免疫疗法，如过继性 T 细胞疗法（ACT）、嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法、粒细胞输注、树突状细胞（DCs） 疗法、自然杀伤细胞（NK）疗法、细胞因子疗法、干扰素（IFNγ）、肿瘤坏死因子（TNF）和集落刺激因子（CSFs）等等，还处于临床测试治疗侵袭性真菌病探索研究阶段。
6.4 其他治疗
6.4.1 中药
一些中药提取物包括萜类酚、卡伐克酚、百里酚和丁香酚，被认为具有抗真菌的活性，体外试验显示对耐药的白念珠菌有抑菌活性，可通过导致白念珠菌生物膜广泛损伤从而达到抗真菌作用。
有报道黄芩苷与氟康唑联用时能抑制耐氟康唑白念珠菌的生长。
小檗碱氯能显著降低氟康唑的最低抑菌浓度，当这两种药物联合使用时可产生明显协同作用。
6.4.2 调节肠道菌群
相关研究表明，益生菌可抑制念珠菌的生长速度，降低危重患者侵袭性念珠菌感染的发生率，达到预防抗真菌治疗的效果。
使用肠道微生物调节剂、乳果糖等，有利于改善患者肠道菌群，减少内毒素血症发生，从而达到重症肝病患者合并 IFI的预防作用。
7 预后及预防
重症肝病合并真菌感染预后差，病死率高。
据相关文献报道，感染念珠菌的患者病死率为 30%~40%，而感染曲霉菌患者病死率高达 50%~100%。
重症肝病合并浅部真菌感染、侵袭性念珠菌感染、侵袭性曲霉感染患者的病死率依次增高。
近期对于 ACLF 合并临床诊断 IPA 患者的回顾性研究表明，合并有 IPA 的 ACLF 患者 28 d 呼吸衰竭相关死亡率以及全因死亡率均显著高于无 IPA 者（17.1% vs 0.3%，P<0.001；33.6% vs 15.7%，P<0.001）；在采用倾向评分匹配后，伴有 IPA 肺损伤（PaO 2 /FiO 2 ≥400 mmHg）者 28 d 全因死亡率和IPA 相关死亡率均高于无肺损伤患者（66.5% vs 24.2%，P<0.001；45.8% vs 8.1%，P<0.001）。
肝衰竭合并 IFI 患者预后影响因素主要包括两个方面：
一是患者本身的肝功能状态（Child-Pugh 评分）和并发症数量；
二是真菌感染的控制情况。具体影响因素可能包括抗真菌治疗疗效、Child-Pugh 评分、年龄≥65 岁、肝性脑病并发症、TBil 及 INR 水平等。
重症肝病患者肝功能受到严重损害，常伴有并发症或其他脏器功能损害，而大多抗真菌药物据报道存在显著或潜在的肝损害不良反应。
目前无证据显示预防性抗真菌治疗能让重症肝病患者获益。
临床观察表明给予 2%~5%碳酸氢钠漱口，4 次/d，可碱化口咽部环境，有效减少重症患者口腔念珠菌感染发生率，进而起到预防侵袭性念珠菌病的目的。
8 肝移植术后患者 IFI 的危险因素和预防
肝移植患者围手术期发生真菌感染的风险较高。
美国报道肝移植受者发生侵袭性念珠菌病最高（41.1%），最常见的感染部位是血液（44%），其次是腹腔（14%），常见的菌种为白念珠菌（46.3%），依次为光滑念珠菌（24.4%）和近平滑念珠菌（8.1%）。
近年来肝移植患者采用抗真菌药物预防，受体 IFI 发生率总体降至 4%~8%。
因此对于存在危险因素的肝移植术后患者应积极抗真菌药物预防治疗。
肝移植受者合并侵袭性念珠菌感染的危险因素包括再移植、再手术、需要血液透析的肾衰竭、输注≥40 单位的细胞血液制品、胆总管空肠吻合术、围手术期念珠菌定植、MELD 评分≥30、胆道漏等。
由于氟康唑费用低，能口服给药并持续有效，应作为侵袭性念珠菌感染的预防首选用药。
结合各类抗真菌药物的特点，唑类或棘白菌素较 L-AmB 在肝移植患者 IFI 的预防中更受临床欢迎。预防用药疗程以 2~4 周为宜。
如果患者存在侵袭性曲霉感染的高危因素，如再次移植（第2 次或第 3 次肝移植），移植时或移植后 7 d 内进行肾脏替代治疗（血液透析或连续静脉-静脉透析），包括剖腹探查等腹腔内以及胸腔内的再次手术，应给予靶向抗曲霉药物预防治疗。
标准剂量的阿尼芬净、米卡芬净或卡泊芬净，或伏立康唑被推荐用于肝移植受者侵袭性曲霉菌病的靶向预防。
也可考虑使用 3~5 mg/kg 剂量的 L-AmB。靶向预防疗程需持续 14~21d。
抗真菌药物选择应充分考虑用药的安全性、药物之间的相互作用及特殊情况下药物剂量的调整。
由于抗真菌药物与免疫抑制剂同时使用会导致二者的血药浓度发生变化，因此肝移植患者需进行血药浓度监测，并据此对药物剂量进行调整。
如伏立康唑禁忌与西罗莫司的联合用药。
使用泊沙康唑，他克莫司和环孢素 A 的剂量应分别减少 60%~75%和14%~29%。
卡泊芬净可使他克莫司的浓度降低 20%，却使西罗莫司浓度增加 20%，临床合并用药时需进行相应调整。
9 需要进一步研究的问题
（1）开展多中心前瞻性临床设计研究，规范重症肝病患者抗真菌药物治疗时机、安全有效的抗真菌治疗方案及疗程；
（2）开发早期诊断技术和方法；
（3）寻找重症肝病合并 IFI 精准预后预测及治疗监测指标；
（4）研发新型毒副作用小、治疗效果佳的抗真菌和免疫治疗药物，进一步提高重症肝病合并 IFI 的防治水平。