利奈唑胺抗结核治疗专家共识（2022年版）

引用: 中华医学会结核病学分会. 利奈唑胺抗结核治疗专家共识（2022年版） [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(10) : 988-995.

根据世界卫生组织（WHO）《2021年全球结核病报告》，估算全球每年新发结核病患者约为990万例，中国患者占8.5%，约84.2万例，排名第二；2020年全球经细菌学确诊的肺结核占总患者的59%，中国为55%；全球新发细菌学确定的利福平耐药结核病（rifampicin resistant tuberculosis，RR-TB）为15.8万例，中国约1.6万例，也位居世界第二。全球范围内，结核病仍然是导致死亡的十大原因之一。近年来，利奈唑胺在治疗耐多药结核病（multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB）和利福平耐药结核病中的作用进一步得到了国际、国内专家的肯定。《2019 WHO综合指南：耐药结核病的治疗》及《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识（2019年版）》中将其列为长疗程方案中A组首选药物。2018年，中华医学会结核病学分会曾发布了《利奈唑胺抗结核治疗专家共识》，该共识对指导利奈唑胺在结核病中的临床应用起到了重要作用。近年来，随着利奈唑胺在临床使用越来越广、临床医生对利奈唑胺认识的提高以及利奈唑胺的研究进展，需要对《利奈唑胺抗结核治疗专家共识》进行修改与完善。鉴于此，中华医学会结核病学分会组织专家对此进行了更新，以供国内同道借鉴。

本共识采用WHO推荐的推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）方法对医学证据评级和推荐，强烈推荐（1级）明确显示干预措施利大于弊，有条件性推荐（2级）提示利弊不确定或无论证据级别的高低均显示利弊相当。

证据质量及其定义如下。高质量（A）：对估计的效应值非常确信，估计值接近真实值，进一步研究基本不改变该估计效应值的可信度。中等质量（B）：对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度。低质量（C）：对估计的效应值确信程度有限，估计值与真实值可能不同，进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度。极低质量（D）：对估计的效应值不能确信，估计值与真实值很可能完全不同，进一步研究有可能不确定该估计效应值的可信度。

一、分子结构与作用机制

利奈唑胺属恶唑烷酮类抗菌药物。利奈唑胺化学名称：（S）-N［［3-［3-氟-4-（4-吗啉基）苯基］-2-氧代-5-恶唑烷基］甲基］-乙酰胺，分子式为C₁₆H₂₀FN₃O₄，相对分子质量为337.35。2007年12月，我国国家药品监督管理局批准利奈唑胺上市，适用于革兰阳性球菌感染。

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，与结核分枝杆菌核糖体50S亚基结合，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成。由于该药独特的作用部位和方式，故与其他的蛋白质合成抑制剂间无交叉耐药发生，与常用的抗结核药物之间无交叉耐药性，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。由于人类线粒体核糖体RNA与细菌核糖体靶点具有同源结构，利奈唑胺还可与人线粒体结合并抑制蛋白质合成，这是临床使用中的毒性机制。在我国的耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB）菌株中利奈唑胺的耐药率达10.8%，在广泛耐药结核病（extensive drug resistant tuberculosis，XDR-TB）中则高达60%，rplC和rrl基因的突变可能与结核分枝杆菌对利奈唑胺的耐药性相关。

二、药效学研究

大量体外实验研究显示，利奈唑胺具有较强的抗分枝杆菌作用，其抗结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）值为0.125~1.000 mg/L，对敏感菌株和耐药菌株均具有同等的抗菌活性，对快速增殖菌和静止期菌群均具有抗菌作用。在体外中空纤维感染模型和动物模型中进行实验，利奈唑胺和贝达喹啉联合使用对H37Rv和18b菌株在两种代谢状态下（对数期和持留期）有协同杀菌作用。除了杀菌作用外，利奈唑胺对感染免疫反应的各个方面也有影响。体外和临床前的证据表明，利奈唑胺在内毒素或病原体的刺激下抑制免疫细胞的吞噬能力、细胞因子的合成和分泌以及免疫相关基因在mRNA水平的表达。利奈唑胺的免疫调节作用不仅可以减轻感染时促炎细胞因子过度或长时间释放所引起的炎症损伤，而且可以用于减轻非感染性炎症的症状。

利奈唑胺的24 h内血药浓度-时间曲线下面积（AUC_0~24）达到96 mg·h^-1·L^-1阈值时，线粒体酶基因抑制达到50%，产生毒性作用。利用中空纤维感染模型研究发现，利奈唑胺最佳的分枝杆菌灭菌活性与AUC_0~24/MIC相关，该比值为119时达到了最佳的微生物杀灭效果。在利奈唑胺剂量为300和600 mg/d（或每隔1 d使用2倍的该剂量）时，分别在87%和>99%的患者中实现了这一目标。但300 mg/d未达到与利奈唑胺毒性相关的AUC_0~24，600 mg/d时<20%的受试者中达到该毒性相关剂量。这提示利奈唑胺300 mg/d表现良好，我们可以进一步在试验中探讨最佳剂量。

三、药代动力学研究

四、临床应用研究

五、适应证

六、禁忌证及相对禁忌证

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七、剂量、用法及化疗方案的制定

八、不良反应

九、临床应用注意事项

1.用药前需告知利奈唑胺的不良反应和注意事项。

2.制定方案时需经专家组讨论，强调必须联合用药，切忌单独加药。

3.用药需在结核病专科医生的指导下使用，并实施直接面试下督导（DOT）或针对耐多药结核病患者的DOT-plus管理策略。

4.用药1个月内需每周监测血常规，以后每2周复查1次血常规。如贫血和白细胞血小板减少进行性加重，则减量使用或停药，并密切监测血常规。

5.治疗前常规行视力检查，治疗中监测视力、视野变化。若出现视力减退或视野缩小应减量使用或停用，并至眼科就诊。

6. 利奈唑胺是一种可逆的、非选择性的单胺氧化酶抑制剂，与类肾上腺素能类（拟交感神经）药物有潜在的相互作用，可引起加压，应避免合用含盐酸伪麻黄碱或盐酸苯丙醇胺的药物。也应避免使用酪胺含量高的食物或饮料。

7. 利奈唑胺联合使用选择性5-羟色胺类药物时可能增加5-羟色胺综合征的风险。禁止合并应用5-羟色胺再摄取抑制剂、三环抗抑郁药物、5-羟色胺及5-羟色胺受体激动剂等药物。

8.在应用利奈唑胺过程中，若患者反复出现恶心和呕吐、有原因不明的酸中毒或低碳酸血症，需要立即进行检查，以排除乳酸性酸中毒。

9.长期使用时需注意引起的二重感染，如伪膜性肠炎。

10.利奈唑胺可引起周围神经炎和视神经炎，在与有相同不良反应的结核药物（如高剂量异烟肼、丙硫异烟胺及乙胺丁醇等）同时使用时，尤应注意观察和监测。出现相应症状时应及时请神经内科、眼科协助治疗，并调整使用剂量。有条件的地区可以实施血药浓度监测。

11.在利奈唑胺治疗期间，应按照规范定期检查痰涂片和痰培养，监测抗结核药物的药敏试验结果，定期复查X线胸片或胸部CT。

在临床上，利奈唑胺长期使用时的有效性和安全性是最被关注的问题。这需要基础医学、药学和临床医学的专家们一起通力合作，探索出最佳治疗剂量和疗程，在保证治疗疗效的基础上力求不良反应最小。最后，希望在下一次修订时有更多的循证医学证据提供参考。

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