肺结核与慢性阻塞性肺疾病

肺结核与慢性阻塞性肺疾病的研究进展

引用: 成玮, 孙甜, 刘聪, 等.  肺结核与慢性阻塞性肺疾病的研究进展 [J] . 中国医师杂志, 2020, 22(10) : 1445-1448.

摘要

慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)合并肺结核日益常见，二病并存及相互影响给疾病的控制带来难度。吸烟、生物燃料的暴露、维生素D缺乏及糖尿病可能是两种疾病的共同危险因素，可针对上述危险因素设计互补的预防和控制策略。本文将从肺结核是慢阻肺的危险因素、慢阻肺合并肺结核、肺结核与慢阻肺的预防策略展开综述。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)正成为继心脏病和脑卒中之后全球人类死亡的第三大原因，同时肺结核(pulmonary tuberculosis，PTB)是全球主要的呼吸道感染致死原因。越来越多的证据表明，这两种肺部疾病之间存在一种双向关系，其中一种疾病可能成为另一种疾病的独立危险因素，二病并存及相互影响给疾病的控制带来难度，一定程度地增加疾病的负担，并且严重威胁患者的生命。因此更好地了解这两种疾病之间的相互关系及临床影响对于设计互补的预防和控制策略至关重要。

本文将从肺结核是慢阻肺的危险因素、慢阻肺合并肺结核、肺结核与慢阻肺的预防策略展开综述。

1 肺结核是慢阻肺的危险因素

既往研究表明肺结核与抗结核治疗延迟是慢阻肺的危险因素。一项纳入7项关于慢阻肺与肺结核研究的meta分析显示，在≥40岁的成年人中，肺结核病史与慢阻肺存在相关(合并OR＝3.05，95% CI：2.42～3.85)。

1.1　流行病学

Jain等针对474例耐多药结核病患者的调查发现，其中合并慢阻肺的患者占比>1/4。2010年的一项研究将瑞典医院1987年—2003年的115 867例老年住院患者的数据纳入分析，慢阻肺患者结核病的发病率为3.0/1万人，对照组的发病率为0.9/1万人，而且慢阻肺患者罹患活动性结核病的相对风险是对照组的3倍(HR＝3.14，95% CI：2.42～4.08)，与其他结核病患者相比，发展为活动性结核病的慢阻肺患者在诊断后一年内因各种原因死亡的风险增加了2倍(OR＝2.2，95% CI：1.2～4.1)。

全球日益加重的慢阻肺疾病负担可能会增加活动性结核病的发病率，反之亦然。因此我们需要进一步阐明慢阻肺患者患结核病风险增加的潜在因素，探讨患结核病后更有可能发展成慢阻肺的原因。

1.2　可能的相关机制

一些研究报道了肺结核对肺结构和功能的影响。肺结核可导致肺组织结构重建，主要表现为广泛纤维化、空化、牵引性支气管扩张、支气管狭窄或肺实质破坏。Osman等进行多元回归分析发现肺结核病史与气流阻塞之间存在较强的相关性(OR＝12.4，95% CI：1.56～98.40，P＝0.02)。Hnizdo等研究发现慢性气流损伤的频率与患者发生活动性肺结核的次数相关，该研究结果显示1、2、3次及以上的肺结核进展的患者慢性气流受限的发生频率分别为18.4%、27.1%、35.2%。此外，对南非矿工进行的一项研究中发现，随着肺结核发病率的增加，FEV1也随之下降，从而导致气流受限的风险增加，以上说明既往肺结核病史与气流阻塞之间存在一定的相关性，活动性肺结核所致的肺结构损伤可能是后续发展为慢阻肺的一个重要影响因素。

慢阻肺作为一种气流受限为主要表现的疾病，Byrne等在2015年发表的一项系统综述显示，校正已知的比如吸烟和年龄等慢阻肺相关危险因素后，既往有结核病病史和慢阻肺之间存在相关性。其中纳入分析的一个单项相关研究表明，<40岁的成年人(HR＝4.29；95% CI：2.62～7.02)既往结核病病史与罹患慢阻肺的相关性比≥40岁的成年人更强(HR＝1.94；95% CI：1.65～2.2)，出现这种现象可能与肺结核好发于年轻人，而且肺结核通常在病情急性进展的时候造成肺损害，而慢阻肺的自然病史通常包括多种危险因素暴露或其他肺病损伤的后遗症，所以年轻人当中肺结核与慢阻肺关联性更强与上述两个原因的共同效应有关，上述均提示肺结核可导致慢阻肺的易感性增加。

2 慢阻肺合并肺结核

2.1　慢阻肺是肺结核的独立危险因素

2013年Lee等进行了一项研究，从10万名保险数据库中选取23 594例慢阻肺病例并匹配47 188例对照组，通过回顾性研究发现慢阻肺是肺结核发展的独立危险因素，而且慢阻肺患者发生肺结核的可能性是对照组的2.47倍。这可能与慢阻肺患者存在纤毛清除障碍、长期使用糖皮质激素治疗引起结核杆菌感染和活动性肺结核发生增加及潜在免疫机制有关。

2.2　可能的相关机制

多项研究证据表明慢阻肺患者吸入糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)的使用会增加其罹患结核病的风险。2019年韩国学者发表的一项为期10年的全国人群研究，旨在分析呼吸系统疾病ICS使用者中肺结核发生情况，该研究纳入17 991例ICS使用者，发现有175例患上了结核病。停用ICS后，结核病发展的风险增加可能持续3年，其中慢阻肺患者发生结核病的风险更高，但结核病的发生与ICS的使用类型无关。

上述发现强调了ICS使用的担忧，慢阻肺的某些治疗药物可能是与慢阻肺相关的结核病发展的一个促进因素，但皮质类固醇的结核风险增加的效应可能是一种通用效应，不只局限于慢阻肺一种疾病，慢阻肺患者结核分枝杆菌感染风险的增加可能是多种因素共同作用的结果。

有证据表明慢阻肺的潜在免疫机制与结核分枝杆菌感染风险的增加有关，单独使用糖皮质激素治疗的免疫抑制作用不足以解释在慢阻肺患者中观察到的较高的结核病发病率。慢阻肺患者固有的肺部防御功能受损，如纤毛清除功能下降，肺泡巨噬细胞中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的吞噬作用均被抑制，上述均可促进下呼吸道的细菌感染，使得慢阻肺患者更容易发生耐药菌株感染。

塞尔维亚研究者对耐多药结核病和非耐药结核病患者开展病例对照研究，研究选取31个保健机构中从2009年9月1日至2014年6月1日接受耐多药肺结核(31例)及非耐药肺结核(93例)治疗的患者，多因素分析发现除了家庭月收入、主观悲伤感、使用镇静剂等因素外，慢阻肺也是耐多药结核病的独立危险因素之一，这一研究结果正是为上述可能的机制提供真实世界研究的证据。

Tang等通过探讨肺结核合并慢阻肺患者细胞因子变化的研究发现，肺结核合并慢阻肺患者CD4^＋T细胞百分比明显低于非慢阻肺患者，其中慢阻肺合并肺结核患者的可溶性白细胞介素2受体(sIL-2R)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素-γ(IFN-γ)浓度显著高于无肺结核的慢阻肺患者。sIL-2R随白细胞介素-2(IL-2)从活化的T淋巴细胞中释放，通过结合IL-2调节免疫应答，从而阻断该细胞因子的生物学功能产生免疫抑制，慢阻肺合并肺结核组上述指标更高，反映慢阻肺患者免疫功能低下的可能。高水平的细胞因子可能导致过度的炎症反应，组织坏死，恶病质或消瘦。既往研究也证实了全身TNF-α的过量产生与疾病严重程度相关。这提示TNF-α可能参与了肺结核合并慢阻肺的发病机制。而高水平的IL-6与肺功能受损或肺功能快速下降有关，这也为上述结果提供理论支持。在人类和动物研究中已证明IFN-γ可作为一种预防结核病的保护性因素，既往也有研究报道在肺结核患者中IFN-γ会显著增加，该研究中合并肺结核的慢阻肺患者IFN-γ水平明显高于未合并肺结核的慢阻肺患者和健康对照组。但是研究并未发现慢阻肺患者和无慢阻肺患者之间IFN-γ的显著差异，这可能反映慢阻肺患者的这项保护性免疫应答没有增加。

2.3　慢阻肺合并肺结核患者的临床特点

2018年一项针对既往合并肺结核的慢阻肺患者的临床特征和胸部影像学特征(肺气肿、支气管扩张)的研究发现，既往合并肺结核的慢阻肺患者呼吸困难评分更高，过去一年急性加重次数更多，影像学上合并支气管扩张的频率更高。

Aggarwal等在印度开展的一项研究发现，慢阻肺患者既往存在肺结核病史的可能性是普通人群的3.96倍，结核病相关慢阻肺相较于其余表型的慢阻肺患者更年轻、吸烟指数更低，但住院次数更多。韩国也曾发表了类似的研究结果，研究纳入45个研究中心的1 784例患者，发现既往有结核病史的慢阻肺患者比无结核病史的慢阻肺患者症状更严重，肺功能更差，急性加重更频繁，而且对研究对象随访三年后再次进行上述比较分析发现差异仍然存在。

肺结核病史对慢阻肺自然病程也存在一定的影响，Yakar等在2017年发表的一项研究结果显示，与没有结核病的患者相比，既往有结核病的患者被诊断为慢阻肺的时间提前了4年，死亡的时间提前了5年。而过去有结核病的患者的中位生存期为24个月，没有结核病的患者的中位生存期为36个月，尽管总体死亡率相似，但结核史在慢阻肺的自然病程中的作用不可忽视。

肺结核在中国造成相当数量的死亡，于2018年发表的一项在中国上海开展针对肺结核相关死亡的回顾性队列研究显示，慢阻肺、糖尿病及恶性肿瘤是肺结核患者死亡的危险因素，这一结果与慢阻肺出现合并症常导致患者预后不良相符合。

3 预防策略：针对慢阻肺与肺结核的共同危险因素

2016年发表的一项荟萃分析提示成年吸烟者中，慢阻肺风险增加了4倍，主动和被动吸烟则显著增加了患肺结核的风险。除了烟草烟雾这一危险因素，燃烧生物燃料产生的烟雾造成室内空气污染与慢阻肺之间的相关性已得到许多研究的证明。目前全球约有30亿人暴露于生物燃料烟雾中，它被认为是仅次于烟草烟雾的主要危险因素。在印度和巴西进行的研究曾报告生物燃料是结核病的一个独立危险因素。

维生素D在对结核分枝杆菌感染的免疫反应以及对活动性结核病的保护中发挥着重要的强化作用，足够的维生素D水平可通过维生素D受体激活，从而经辅助T细胞(Th1和Th2)通过细胞因子与病原体的反应增强免疫应答，从而加速细菌的清除。另有研究表明维生素D缺乏与慢阻肺病情严重程度存在关联。然而，尚不清楚是否其他特定的营养缺乏在慢阻肺和结核病的发展中发挥作用，但维生素D的例子表明，在宿主营养水平上，这两种疾病之间存在潜在的危险因素重叠。研究证据表明补充维生素D可以提高肺结核患者的痰涂片和培养转化率。然而，维生素D对缩短结核病患者的痰转阴时间没有明显的影响。从目前的研究来看，补充维生素D似乎可以通过改善巨噬细胞的灭菌活性来增加痰转化率。目前的研究显示，补充维生素D对肺结核患者治疗的临床反应、不良事件和死亡率的影响仍存在争议，未来可能需要开展更多的前瞻性随机对照研究来评估这一治疗手段的效果。

一项基于中国台湾卫生保险数据库中人群的队列研究，总共纳入716 623对患者进行匹配并分析，发现糖尿病显著增加慢阻肺的风险比。同时糖尿病作为一种宿主免疫功能低下的危险因素之一，研究结果表明其可致活动性肺结核风险增加3倍。

综上所述，慢阻肺与肺结核互为独立的危险因素，两者之间存在一定的相互关系，吸烟、生物燃料的暴露、维生素D缺乏及糖尿病可能是两种疾病的共同危险因素，针对上述危险因素设计互补的预防和控制策略至关重要。

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